非布司他被指增加死亡风险，还能吃吗？

大光

　　非布司他自上市以来，由于其降血尿酸的可靠疗效而迅速走红，但是，自2016年以来官方药品监管机构也数次发布了非布司他的心血管方面的安全警报。
　　2019年2月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）又发布安全性警示公告，称与抗痛风药物别嘌醇相比，非布司他会增加心脏相关性死亡风险和全因死亡风险。因此，FDA正在更新非布司他的处方信息，以发出黑框警告和新的病人用药指南。同时，FDA还要求严格限制其临床应用，只能用于痛风的二线治疗，即经过最大剂量别嘌醇治疗后疗效欠佳或者不能耐受别嘌醇治疗的痛风患者。请注意：目前非布司他说明书不推荐该药用于无症状性高尿酸血症的治疗。
　　《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)》提出“无需对肾移植受者的无症状性高尿酸血症进行治疗”——不过这个观点仍有争议。无症状性高尿酸血症肾移植受者是否需要服用非布司他，要在高尿酸血症与药物治疗的风险与获益之间谨慎选择。

　　已经在服用非布司他进行治疗的肾移植患者，应该注意哪些问题呢？有以下建议供参考：

　　１．已有心血管疾病或心血管高风险的患者应慎用！在使用非布司他过程中，应注意对心肌梗塞及中风的体征和症状进行监测，一旦出现相关指征，尽早停药观察，并进行对症治疗！
　　２．在高尿酸血症与药物治疗的风险与获益之间谨慎斟酌，用较低的药物剂量使血尿酸达到一定的目标值即可，不必追求过分漂亮的血尿酸水平，以减轻高剂量药物相关的不良反应。
　　３．使用药物期间仍要重视非药物疗法的应用。高尿酸血症往往与其他代谢异常（血脂异常、糖代谢异常、肥胖、高血压等等）同时存在，积极有效的生活方式干预不仅能够降低尿酸水平，还能够对其他心血管危险因素产生有益的影响，应该作为降低尿酸水平的重要措施。
　　４．如果在服用非布司他后，再饮用一些牛奶，或许能够减轻非布司他的一些副作用。
　　非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，来抑制嘌呤向尿酸的氧化分解，从而减少尿酸生成，降低血清尿酸浓度。健康受试者服用非司他后，24小时平均血清尿酸浓度出现剂量依赖性降低，黄嘌呤的血清平均浓度升高。此外，尿酸的每日总排泄量减少。同时，每日尿液中的黄嘌呤总排泄量增多，甚至有可能在肾脏形成黄嘌呤的结晶沉积。以比格犬进行的为期12个月的毒性研究发现，15mg/kg剂量时（约为人给药80mg/天的4倍）在肾脏中发现黄嘌呤沉积物结晶和结石。但长期服用非布司他带来嘌呤代谢中间产物的蓄积是否与心血管不良反应相关尚不明确。
　　2015年，美国风湿病学会和欧洲风湿病联盟的痛风分类标准引用了Dalbeth的研究成果：各种奶制品都可促进肾脏排泄黄嘌呤这一尿酸的前体物质，并且观察到在摄入牛奶1到2小时后，黄嘌呤的排出量即大幅增加，最高可达200％！如果在服用非布司他后，再饮用一些牛奶，或许能够帮助解决黄嘌呤浓度升高的问题。
　　虽然非布司他的降尿酸效果不受食物的影响，但与牛奶同服是否会影响吸收仍然需要验证。因此，痛风患者可以在服用非布司他之后再饮用牛奶。
　　奶制品，尤其是低脂奶制品还可降低血尿酸水平，减少痛风的发病率。2004年Choi等的一项大规模的前瞻性队列研究（HPFS）表明，痛风的发病率随奶制品摄入的增加而降低，但这一作用仅限于低脂/脱脂奶制品；摄入≥240ml/d（120ml约1杯）脱脂或低脂牛奶的男性痛风发病的风险为摄入在120ml/月者的0.54，低脂酸奶也存在相似的作用。NHANES-Ⅲ研究也显示，奶制品的摄入与血尿酸水平呈负相关，饮牛奶≥1次/d者的血尿酸水平较不饮牛奶者低2.5mg/L，至少隔日饮酸奶者的血尿酸水平较不饮酸奶者低2.6mg/L。2012年Zgaga等纳入2076名苏格兰健康居民的病例对照研究发现，脱脂牛奶及低热量酸奶的摄入与血尿酸水平呈负相关，而半脱脂、全脂牛奶及低脂、全脂的酸奶无类似作用。

【链接】

非布司他用药安全警告
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=74985

研究对比：别嘌呤醇，非布司他和苯溴马隆，在降尿酸以及延缓CKD患者肾功能进展分析
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75356

大光

痛风药非布司他被指或增加死亡风险
来源：赛柏蓝2019年02月25日 16:47
来源：药事纵横/赛柏蓝 整理：遥望

据药事纵横编译，2019年2月21日美国食品药品监督管理局（FDA）发布安全性警示公告称与抗痛风药物别嘌呤醇相比，非布司他会增加死亡风险。


▍增加心脏相关性死亡风险和全因死亡风险


　　这一结论是基于对一项临床安全试验结果的深入审查得出的，该试验发现：非布司他会增加心脏相关性死亡风险和全因死亡风险。因此，FDA正在更新非布司他的处方信息，以发出黑框警告（FDA对上市药物采取的一种最严重的警告形式）和新的病人用药指南。同时FDA也在限制某些使用别嘌呤醇没有得到有效治疗或有严重副作用的患者对非布司他片的使用。
　　非布司他是2009年FDA批准的用于成年人治疗关节炎（痛风）的药品，于2013年在中国上市，因为其在中国未获得化合物专利，故国内已有多家仿制药获国家药监局批准。而且，非布司他曾或2016 版《中国痛风诊疗指南》中等程度的推荐，由于其可观的临床疗效，非布司他已成为内分泌科、风湿免疫科的常用药。


　　以下是FDA所发布的药物安全通讯中的一些内容——


　　患者需知：患者若有心脏病史或卒中史，应告诉医务人员，并详细了解非布司他治疗痛风的利弊。患者在服药期间出现以下症状，应立即寻求紧急医疗护理：
·胸痛
·气短
·心跳加速或心律失常
·单侧麻木或虚弱
·头晕
·说话困难
·剧烈头痛


　　未经医嘱勿擅自停止药物服用，以免加剧病情。


　　专业医务人员应确保只在别嘌呤醇治疗失败或不耐受别嘌呤醇的患者中使用非布司他，并咨询服用非布司他的患者是否有心血管病史，并建议患者在出现以上症状时立即寻求医疗帮助。


▍2017年，曾发布警示


　　据悉，这一黑框警告是对 2017年11月15号美国食品药品监督管理局所发布的关于抗痛风药非布司他心脏相关性死亡风险和全因死亡风险增高的药物安全通讯的最新更新。
　　2017年11月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布安全信息：抗痛风药非布司他增加心血管相关死亡和全因死亡的风险。
　　非布司他是一种治疗成人痛风的药物，可降低血液中的尿酸水平。上市前临床试验证实，与别嘌醇相比，使用非布司他治疗的患者心血管事件（包括心脏病发作、中风和心脏相关的死亡）发生率更高。因此，非布司他上市后的药品说明书中已经增加了心血管事件风险的警告。
　　一项6000例患者药物临床安全回顾性研究初步证实，与别嘌醇相比，非布司他不增加血管栓塞事件（即抗血小板试验协作组复合终点事件，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中），但增加心脏相关死亡和全因死亡的风险。
　　在接受非布司他治疗的患者中每年每1000例患者中有15例出现心脏相关性死亡而别嘌呤醇治疗患者中每年每1000例患者中有11例出现心脏相关性死亡。
　　此外，服用非布司他每年每1000例患者中有26例全因死亡，而每1000名使用别嘌呤醇治疗一年的患者中有22例死亡。这项安全试验在2019年1月11日举行的公众咨询委员会外部专家会议上也进行了相关讨论。
　　FDA建议医生，在决定开始处方或继续使用非布司他时，医务人员应考虑到可能增加的心血管相关死亡风险。
　　患者有任何疑问均应及时咨询医务人员，但在咨询之前应坚持服药。FDA需要在药品上市后继续进行安全临床试验，以更好地了解这些差异。

附：报道来源
https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm631182.htm
https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm584702.htm

大光

【肾内科专家点评 非布司他 黑框警告】

面对FDA黑框警告我们该对非布司他说不吗？
作者：李学刚  
来源：【原创】纯净肾脏  2019-3-1

　　知名肾脏病微信公众号“肾上线”近日推文——“实锤，非布司他降尿酸却增加死亡风险，FDA已经从警告升级为行动！”可谓一文激起千尺浪。正在服用非布司他降尿酸的肾友们马上不淡定了，纷纷通过各种方式寻求解释。
　　一提大名鼎鼎的FDA（美国食品药品监督管理局，这个局可不是盖的，当年反应停海豹儿事件让FDA扬名立万以至于永垂不朽），再加上死亡风险增加，广大非布司他的受众岂能有不焦躁之理。
　　黑框警告到底有多严重？这可不是非诚勿扰的女嘉宾黑灯（灭灯）游戏，而是一种科学严谨的警告，是基于可靠证据的一种高级别警示——用药需更加谨慎，但绝对不是拒之千里之外。FDA黑框警告过的名药不胜枚举，大名鼎鼎的氯吡格雷、家喻户晓的氟喹诺酮类抗菌素（某某沙星）以及三年前一夜之间FDA把近400个强效镇痛、抗焦虑药物全打上黑框……上黑框说明用这个药的人很多，发现了一些切实存在的突出问题，需要医生和患者正确面对，避免滥用药物引发悲剧。
　　话说回来，非布司他被上了黑框，肾友到底还能不能吃呢？
　　慢性肾脏病人群本来就是心血管疾病的高危险人群，如果非布司他真的能明显增加心血管和全因死亡风险，慢性肾脏病患者再用岂不是雪上加霜火上浇油吗？其实不然。
　　非布司他在慢性肾脏病患者中的地位目前还是难以动摇的。
　　中外高尿酸血症相关诊治指南对于慢性肾脏病患者的高尿酸血症的治疗都在一定程度上推荐或建议使用非布司他。
　　鉴于慢性肾脏病患者降尿酸药物的选择范围明显有限，两害相权取其轻，我们很多时候是慎之又慎而且无可奈何地选择了非布司他治疗，而且谨小慎微，小心翼翼，甚至每天半片、四分之一片……
　　肾友面对FDA黑框警告无需恐慌，严格坚持生活方式的改变，积极控制饮食，严格在专科医师指导下用最小的剂量实现最优的血尿酸控制方为上策。
　　古话说的好，我们不能因噎废食。面对FDA的黑框警告，让我们更加谨慎和规范的使用非布司他，最大程度的发挥其治疗价值，尽可能地降低其带来的各种风险。

大光

降尿酸药非布司他、帝人痛风和福避痛有哪些副作用？
作者：天津市泰达医院 李青
来源：【原创】李青大夫 肾病科普 2020年7月31日


　　对患有痛风和高尿酸血症的患者而言，应该对“非布司他”这个名字不会陌生。非布司他是降尿酸药Febuxostat的中文译名，日本的“帝人痛风”和台湾的“福避痛”也是非布司他。
　　非布司他于2009年在美国上市，FDA（美国食品药品监督管理局）将其批准用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。9年之后，2018年9月4日，非布司他被中国国家药品监督管理局批准在中国市场上市。


　　非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，和另一个降尿酸药别嘌醇一样，都是通过抑制尿酸的生成来降尿酸。非布司他经过肝脏代谢，代谢产物一半经过肾脏排泄，一半经过肠道排出体外。
　　非布司他的初始治疗剂量为20～40 mg/天，2～5周后如果血尿酸不达标者，可以逐渐加量，最大剂量为80 mg/天。


　　非布司他的不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹等。
　　1、非布司他对肾脏是安全的
　　非布司他主要通过肝脏清除，在肾功能不全和肾移植患者中具有较高的安全性，轻中度肾功能不全患者无需调整剂量，重度肾功能不全(GFR＜30ml/min)患者可以使用，但应避免大剂量使用。
　　2、非布司他可以引起轻度肝损害
　　临床观察发现，服用非布司他后，有转氨酶升高的现象。据报道，非布司他每天80mg，肝功能异常的发生率为4.6%，与别嘌醇导致肝酶升高的比例相当。
　　3、非布司他的心血管的安全性
　　这是患者最担心的副作用。


　　2018年3月，世界著名的《新英格兰医学杂志》发表了一项有关非布司他的大型临床研究结果，叫CARES研究。
　　这个研究是一项多中心、随机双盲研究，由美国、加拿大等北美320个研究中心参与，研究的对象大多是白人，而且都是痛风合并心脑血管病史者。请注意，不是单纯的痛风患者，而是痛风合并有心脑血管疾病史者，一共6198例。
　　这些研究对象被随机分成2个组，一组用非布司他治疗，一组用别嘌醇治疗。非布司他的使用剂量是每天40mg，如果2周后不达标，加至每天80mg；别嘌醇的使用剂量是每天100-200mg（根据肾功能情况），不达标则再加量100mg，每4周加量1次。治疗的目标是血尿酸<360μmol/L。
　　平均观察时间是2.5年，一部分长达6.5年。
　　研究发现，对于痛风伴心血管疾病史的患者，非布司他心血管不良事件发生率与别嘌呤醇相当，但非布司他的心血管死亡率和全因死亡率高于别嘌醇。
　　这个研究结果一经公布，便引起轰动。
　　我们都知道，美国FDA对药物的不良事件一向有“洁癖”，对药物的不良反应“宁信其有、不信其无”。再好的药，如果存在严重的不良反应，FDA都要给予警告或者勒令退出市场。
　　对非布司他也不例外。2019年2月21日，FDA发布黑框警告（药物安全信息）：与另一种降尿酸药别嘌呤醇相比，非布司他增加痛风患者的心血管死亡风险。
　　这就是人们经常说的非布司他“损害心血管”的消息来源。
　　不过，CARES研究存在着一个“硬伤”，就是观察对象的治疗中断率和失访率过高：非布司他组的治疗中断率为57.3%，失访率为45%；而别嘌醇组的治疗中断率为55.9%，失访率为44.9%。学者普遍认为，这么高的治疗中断率和失访率，导致研究结论不可靠。就连研究者也明确指出：“该试验的关键缺陷是大量受试者中断治疗，大量受试者未完成随访。”
　　为此，《美国风湿病学会官方杂志》撰文称：CARES研究的脱落率过高，改用另一种统计学方法post-hoc分析校正后，非布司他与别嘌醇的研究结果不再具有显著性差异。
　　也就是说，用另一种更严谨的统计学方法统计分析，非布司他和别嘌醇对心血管的安全性并没有区别。
　　随后，日本熊本大学发布了一项有关非布司他的大型临床研究（FREED研究）结果。该研究观察的也是伴有心脑血管或肾脏事件风险的高尿酸血症患者，而且都是黄种人，年龄≥65岁。非布司他的给药剂量是每天不超过40mg，对照组别嘌醇每天100mg，随访36个月。
　　结果发现，非布司他组全因死亡率为23.3%，对照组为28.7%，非布司他优于别嘌醇。
　　而2019年台湾学者又公布了一项来自亚洲人群的最新研究，研究结论与日本的FREED研究结果相似。
　　北美的研究，非布司他的用量是每天80mg，日本、台湾的研究，非布司他的用量是每天40mg。对亚洲人而言，每天40mg的非布司他是安全的，对心血管的安全性甚至优于别嘌醇。
　　世界卫生组织全球不良反应中心统计数据显示，非布司他与别嘌醇两者在地域分布上存在着巨大差异，非布司他的不良反应59%集中在美洲，仅有19%分布在亚洲；而别嘌醇的不良反应则主要分布于亚洲和欧洲，分别为37%和41%，仅有15%分布于美洲。
　　尽管受到了FDA的黑框警告，最新的《美国风湿病学会痛风管理指南（2020年版）》并没有排斥非布司他。指南强烈推荐对所有患者，包括中重度慢性肾脏病患者，采用别嘌醇作为首选一线药物进行治疗。对于重度肾衰竭、肾小球滤过率＜30ml/min的患者，别嘌醇或非布司他优于丙磺舒。
　　有专家分析，美国市场别嘌醇的每月治疗费用为13~20美元，非布司他每月160美元，从药物经济学角度考虑更倾向于使用价格低廉的药物。此外，由于人种差异，别嘌醇引起的“超敏反应”在美国较为少见，很少影响别嘌醇的选择。所以美国指南将别嘌醇作为首选药物属意料之中。
　　而中国、日本、台湾的高尿酸血症和痛风治疗指南，都推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆作为痛风患者降尿酸治疗的一线用药。
　　对亚洲人而言，非布司他的整体安全性仍优于别嘌醇。我国非布司他推荐的使用剂量是20～40mg/天，不推荐80mg/天的剂量。但非布司他毕竟受到了FDA的黑框警告，所以使用时一定要注意，严格掌握非布司他的适应症和禁忌症。
　　没有任何一种药物是绝对安全的。在使用药物之前，一定要思考二个问题：是疾病的危害大，还是药物的副作用大？药物治疗是否能够获益？
　　进行利弊分析后，再做出选择。
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/rflppYYmO4h1Qcio3on4Qw

大光

痛风常用药非布司他，对心血管到底安不安全？《柳叶刀》发表跨国大型试验
作者：药明康德内容团队编辑
来源：【原创】医学新视点 2020年11月10日


　　高尿酸血症和痛风已经成为常见的代谢性疾病。在痛风的降尿酸治疗中，非布司他和别嘌醇都是广泛应用的药物。然而，尽管非布司他降尿酸效果良好，尤其适用于难治性或不耐受别嘌醇的患者以及慢性肾功能不全患者，这款药物在早期临床试验中的潜在心血管风险始终受到关注，并在一定程度上限制了非布司他的应用，尤其是欧美指南多推荐非布司他为别嘌醇的替代用药。
　　当地时间11月9日，在痛风患者中比较非布司他和别嘌醇的长期心血管安全性的大型跨国试验FAST研究结果正式在《柳叶刀》发表，为多年来的这一担忧带来了重要且令人放心的证据。研究结果表明，非布司他在主要心血管结局方面非劣效于别嘌醇，长期服药也与死亡或严重不良事件的风险增加无关。


长达8年的新研究


　　这项研究源于欧洲药品管理局（EMA）对于非布司他安全性再评估的建议，由英国邓迪大学（University of Dunde）学者领衔，在欧洲多国开展。这是一项前瞻性、随机、开放标签的双盲试验，在2011年-2018年期间，共纳入了6128例已接受别嘌醇治疗、至少有一项额外的心血管危险因素的≥60岁患者。其中85.3%为男性，33.4%此前患有心血管疾病，患者此前服用别嘌醇的中位时间为6年。
　　在试验过渡期，研究人员对患者的别嘌醇剂量进行调整，使得血清尿酸盐浓度＜0.357mmol/L（6mg/dL），随后1:1随机分组接受别嘌醇（3065例，最佳剂量，大多在100mg-300mg）或非布司他（3063例，起始剂量80mg/天，2.5%患者因尿酸达标需要增至120mg/天）。
　　截至研究结束日期（2019年12月31日），中位随访时间为1324天。非布司他和别嘌醇组分别有6.2%和5.5%的患者未随访成功。在研究的主要终点上，两组患者发生因非致命性心梗或急性冠状动脉综合征而住院、非致命性中风或心血管死亡的数量分别为172例（1.72例事件/每100人-年）和241例（2.05例事件/每100人-年），非布司他组发生上述心血管事件风险低15%，相较于别嘌醇达到了非劣效性。
　　单独比较上述各项事件，非布司他也显示出非劣效性。在此前患有心梗、中风或急性冠状动脉综合征的患者亚组中，也未发现非布司他增加不良心血管事件的风险。非布司他组和别嘌醇组分别有222例（7.2%）和263例（8.6%）患者死亡。结合多项数据，研究人员指出了重要的一点——在FAST研究中，没有观察到任何增加死亡的信号。
　　在其他安全性表现上，在至少服用一剂研究药物并纳入安全性分析的患者中，非布司他组和别嘌醇组分别有1720例（57.3%）和1812例（59.4%）发生了至少一起严重不良事件。相比之下，非布司他组的内分泌异常发生率更高，肿瘤（包括良恶性，囊肿和息肉）的发生率更低。24例患者的严重不良事件被认为与治疗有关，包括非布司他组19例患者（0.6%）的23起事件，别嘌醇组有5例（0.2%）患者的5起事件，两个治疗组的主要差异在于胃肠道疾病。
　　在尿酸水平控制上，非布司他组患者的尿酸盐浓度降低幅度更大，并且每年都有显著差异；非布司他组患者更少出现痛风发作，两组分别有1017例患者（17.95次发作/每100患者-年）和1044例患者（19.85次发作/每100患者-年）至少有过1次痛风发作。


基于新数据，如何看待非布司他安全性？


　　事实上，这并非检验非布司他心血管安全性的第一项上市后大型研究。此前由FDA要求而发起的大型试验CARES发现，在合并主要心血管疾病的痛风患者中，非布司他治疗后的不良心血管事件风险并不高于别嘌醇，但全因死亡风险和心血管死亡风险略有升高。
　　两项试验规模相似，如何看待略有出入的结果？
　　此次《柳叶刀》同期发表的评论文章中，巴黎大学风湿科Thomas Bardin博士指出，此次FAST研究中，所使用的非布司他剂量比CARES试验更高，但仍未显示非布司他增加心血管事件风险。两项试验在这一点上的一致结论，是最重要的考量因素。
　　而在次要终点上，CARES研究中所观察到的心血管死亡和全因死亡风险增加，在FAST研究中并未观察到。一方面，考虑到CARES研究中有45%的患者在研究后期失访，实际上并不能很好地在更长的时间窗里来评估死亡风险，但FAST研究的随访质量非常好。另一方面，CARES研究纳入的患者痛风更严重，较高尿酸盐负担对于心血管风险也有着重要影响，而且所有患者都有心血管疾病史，FAST研究中的患者整体健康状况更好，也可能不足以观察到非布司他在已有严重心血管问题人群中的风险。
　　此外，两项研究都主要在白人男性患者中开展，试验结果不能完全推广到其他人群。同时值得注意的是，这两项试验均未包括安慰剂组，因此无法评估降低尿酸盐带来的潜在心血管益处。
　　但总体来看，ThomasBardin博士评论认为，研究人群的结果支持非布司他的心血管耐受性，也赞同作者团队提出的“应重新考虑并修改避免在心血管疾病患者中使用非布司他的监管建议”。
　　而在亚裔人群中，根据2018年发表于NEJM的一项研究，非布司他增加心源性猝死风险尚无足够的证据，目前中国专家组推荐非布司他为痛风患者的一线降尿酸药物。
　　期待这些最新的数据，能促进这款常见降尿酸药物的更合理应用。


参考资料
[1]IslaSMackenzie,etal.,(2020).Long-termcardiovascularsafetyoffebuxostatcomparedwithallopurinolinpatientswithgout(FAST):amulticentre,prospective,randomised,open-label,non-inferioritytrial.TheLancet,DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32234-0
[2]ThomasBardin,etal.,(2020).FAST:newlookatthefebuxostatsafetyprofile.TheLancet,DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32343-6
[3]中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019）
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/gotOOpDFENx97jScvHGv3Q



【链接】

非布司他在肾移植患者中的疗效和安全性
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86708