多囊肾肾功能衰竭患者移植术后撤除糖皮质激素的临床研究

大光

　　长期皮质激素治疗（CCS）目前仍然是器官移植标准免疫抑制方案的重要组成部分。皮质激素的应用虽然可以有效地降低急性排斥反应（AR）的发生，但也是加剧术后并发症和死亡发生率的重要原因之一。CCS所伴随的药物不良反应如骨质疏松、自发性骨折甚或骨坏死、高血脂、动脉粥样硬化、诱发或加重各种感染等都不容忽视。虽然有研究表明，撤除皮质激素会增加发生AR的风险，但为达到受体长期甚至终生存活的目的，在现有治疗的基础上撤除皮质激素仍是改进现有免疫抑制方案的研究方向。
　　目前国内关于撤除皮质激素的临床研究较少，经验有限。深圳市人民医院等针对多囊肾肾功能衰竭患者在肾移植术后稳定期进行撤除皮质激素进行了研究总结，现摘录如下以供学习交流。


　　一、临床资料


　　选择2006年1月～2013年1月在我院和中山大学附属第一医院进行肾移植随访的受者，将符合以下标准者纳入研究：
　　①原发病为多囊肾；②首次肾移植；③术后6个月以上；④移植肾功能正常并稳定：血肌酐值处于正常范围；⑤受者在生理或心理上不能耐受长期使用皮质激素所致的不良反应；⑥药物配伍为他克莫司和麦考酚酸酯（MMF）。
　　共有13例受者被纳入研究。13例受者中，男8例，女5例；移植时年龄49～59岁，平均（51.0±3.8）岁；体重46～85kg，平均（63.0±11.3）kg；计划撤除皮质激素的时间在术后6个月左右开始；开始撤除皮质激素时移植肾功能稳定，泼尼松或甲泼尼龙的用量为5mg或4mg，1～2个月内完全撤除。
　　所有受者在肾移植时均使用了抗胸腺细胞球蛋白行免疫诱导，术后均使用他克莫司+MMF+皮质激素的三联免疫抑制方案。


　　二、撤除皮质激素的原因


　　术前高血糖/糖尿病患者2例；合并心脏病患者2例；合并激素面容、肥胖等症状5例；术前眼病1例；无法承受CCS不良反应而坚决要求撤除激素患者3例。


　　三、皮质激素的撤除方案


　　（一）他克莫司和MMF的调整：
　　纳入研究后首先检测受者的血麦考酚酸（MPA）水平。采用有限检样法评估药-时曲线下面积（AUC），增加MMF剂量至1.25～1.50g/d，使其不低于40 mg·h/L。他克莫司浓度谷值控制在5～8ng/ml。完全撤除激素6个月后，再逐渐降低他克莫司的剂量及其血药浓度，MMF仍维持较高用量不变（1.25～1.50g/d）。
　　（二）皮质激素的撤除：
　　①泼尼松的撤除：术后6个月左右控制在5mg/d，维持2周后再次减少2.5mg/d，减少至2.5mg/d时，继续维持2周后改为隔日口服2.5mg/d，最后再维持4周后完全撤除泼尼松；
　　②甲泼尼龙的撤除：术后6个月左右控制在4mg/d，维持2周后再次减少2mg/d，减少至2 mg/d时，继续维持2周后改为隔日口服2 mg/d，最后再维持4周后完全撤除甲泼尼龙。


　　四、结果


　　（一）撤除皮质激素后受者存活及并发症情况
　　完全撤除皮质激素后，受者接受了6～58个月的随访，随访时间中位数为24.1个月。随访至今，受者和移植肾全部存活，肾功能稳定，无急慢性排斥反应发生。完全撤除皮质激素后MPA-AUC 44.2～101.7mg·h/L，平均（64.3±15.1）mg·h/L，移植肾功能均良好，血肌酐为57～118μmol/L，平均（79.5±12.3）μmol/L。有2例随访过程中发现严重腹泻，转换为等摩尔量的EC-MPS后恢复正常；1例出现血白细胞水平下降而调整为等摩尔量EC-MPS而恢复正常。


　　（二）皮质激素不良反应的改善情况
　　2例糖尿病或血糖升高的受者在撤除皮质激素后，空腹血糖可控制在正常水平。5例因激素面容、肥胖撤除皮质激素者的体重控制良好，激素面容明显改善。1例眼病视物模糊者在撤除皮质激素后症状改善。


　　（三）撤除皮质激素早期前后生化代谢指标的变化
　　与撤除皮质激素前比较，完全撤除皮质激素后受者的空腹血糖及血甘油三酯水平明显降低，均降至正常范围（P＜0.05）；血胆固醇浓度均无明显变化（P＞0.05）。见表1。





　　五、讨论


　　目前，肾移植领域经典的用药方案仍是MPA药物联合钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）和皮质类固醇激素的三联免疫抑制方案。而肾移植术后皮质激素的长期应用，使患者心脑血管等疾病发生率增加，是肾移植受者死亡和影响移植肾长期存活的主要原因之一。
　　肾移植撤除皮质激素的临床研究最早始于20世纪80年代，但效果不佳。近年来随着新型免疫抑制剂如环孢素、他克莫司、MPA药物及抗胸腺细胞球蛋白等的临床应用及联用选择已经取得了良好的疗效。目前，多数临床研究的皮质激素减撤方案为在免疫诱导及CNI联合MMF的基础上完全不用皮质激素，或在肾移植后早期（＜7d）或稳定期（术后3～6个月左右）撤除皮质激素。Haller等对不同药物配伍、不同停药时间的皮质激素撤除方案共涉及7803例患者的48个临床随机对照研究荟萃分析显示：撤除皮质激素方案虽可增加AR风险，但并未影响受者和移植肾的存活。
　　尽管目前仍有争议和一定风险，在特定情况下撤除皮质类固醇激素可以使肾移植受者更多受益的观点已普遍认可。撤除皮质激素成功的关键取决于如何设计安全有效的撤除皮质激素方案，包括使用合理的免疫诱导药物、维持性免疫抑制剂、撤除皮质激素的时机和方法以及选择适合的受者等。


　　本研究的结果良好，我们得出的经验是：
　　①合理选择患者。皮质类固醇激素可以抑制淋巴细胞以及抗原呈递细胞的活性，使机体的免疫反应受到抑制，同时可以减少免疫复合物沉积对固有细胞的损伤，这是皮质类固醇激素应用于器官移植及多数类型肾炎的主要机制之一。所以原发病为慢性肾炎的肾移植患者在撤除激素时既要考虑到免疫抑制效能不足可能导致的排斥风险，同时也要评估肾炎复发的可能。而与国外比较，我国终末期肾病患者的主要原发病是肾小球肾炎，其发病常与免疫因素有关。在肾移植术后停用皮质激素，通常会增加肾炎复发、慢性排斥反应等的发病风险。而多囊肾患者以成人显性遗传疾病居多，和免疫因素无关，对皮质类固醇激素的依赖性相对较小故相对安全。
　　②药物的配伍。目前研究认为，MPA药物与环孢素和皮质类固醇激素之间存在药物相互反应（DDIs）。环孢素通过抑制MPAG的肠肝循环而造成MPA水平下降。而皮质类固醇与MPA之间DDIs研究的病例数较小，仍需进一步讨论验证。基于环孢素和MPA药物之间的DDIs增加了调整环孢素或MPA药物剂量的复杂性，更难于精准化调药，提高了术后免疫抑制过度或不足的风险。而他克莫司与MPA药物无明显DDIs，只需根据药物本身的特点调整药物即可。因此，在肾移植撤除激素后的药物监测当中减少了干扰而更容易应用。
　　③MPA药物转换。EC-MPS相比MMF，旨在改善MPA相关的胃肠道不良反应，被认为是肾移植患者免疫抑制方案中MMF的可靠替代方案。而研究发现，相比MMF，患者可以耐受更大摩尔量的EC-MPS而无明显药物毒副作用，这为移植医生在平衡药物不良反应与免疫抑制效能方面提供了更好的选择。本研究因2例患者出现顽固性腹泻而将MMF转换为EC-MPS，1例血白细胞水平下降而调整为EC-MPS，皆取得了良好的效果，进一步提示了EC-MPS在激素撤除应用中的巨大价值。
　　④患者的年龄。刘双德等报道，老年肾移植患者早期撤除激素是可行的。而多囊肾终末期肾病患者多处于中老年，在一定程度上降低了停用激素而发生急慢性排斥的风险。
　　本研究也存在一定的局限。他克莫司在一定程度上可以增加肾移植术后高血糖或高尿酸的风险。本研究人群在术后高血糖、高尿酸等药物不良反应方面无明显变化，不排除样本量较小原因。此外，部分患者转换为麦考酚酸钠肠溶片行免疫抑制治疗，由于EC-MPS药代动力学复杂，有限检样法评估偏差较大，暂仍需全点法采血评估MPA水平，在一定程度上增加了患者的负担，造成一定的不便。


　　六、小结


　　合理选择患者，优化药物配伍，术后个体化监测，是提高撤除激素肾移植受者长期存活的重要因素。本研究对原发病为多囊肾的肾移植受者在撤除皮质激素方面积累了宝贵的经验，在三联免疫抑制药物方案的基础上提供了一个药物治疗的新选择，值得在临床过程中进一步验证和推广。


本文摘自《多囊肾肾功能衰竭患者移植术后撤除糖皮质激素的临床研究》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：刘岩峰1,2 刘增钦1 黄珈雯3 刘龙山2 王长希2,4
作者单位：1,暨南大学第二临床医学院（深圳市人民医院）泌尿外科；2,中山大学附属第一医院器官移植中心；3,暨南大学第一附属医院药学部；4,广东省器官捐献与移植免疫重点实验室
原文来源：《临床泌尿外科杂志》 2017年第32卷第10期