肾移植术后妊娠的风险评估

大光

　　1963年，Murray等首次报道了肾移植术后成功生育的案例，迄今为止，据不完全统计，全球大约有17 000名移植受者成功妊娠并分娩。
　　国内外在经历了惨痛的失败之后，就一直把妊娠风险和预防并发症放在重中之重的地位，有效的风险评估可以帮助人们识别肾移植术后威胁妊娠的风险因素，发现各种可能会造成不良妊娠的危险事件，进而采取相应的预防和干预措施，将妊娠的风险降到最低。


　　一、肾移植术后妊娠的风险评估必要性及意义


　　①减少肾移植术后孕产妇、移植肾及胎儿的不良结局
　　②识别肾移植术后高危风险的孕产妇，并采取积极的监护及干预


　　二、肾移植术后妊娠的主要风险


　　综合考虑移植术后妊娠的风险主要在于胎儿、移植肾及母亲方面。


　　（一）胎儿风险


　　①早产：肾移植术后早产率较高，国内单中心报道早产率50%，国外Meta分析结果早产率45.6%，显著高于美国流行病学调研的12.5%。早产严重影响胎儿的正常发育，是胎儿低出生体质量的重要因素。现有早产风险评估系统包括：Creasy系统、Mercer系统、先兆早产的Bastek预测模型，或是通过超声检测宫颈管长度、胎儿纤维链接蛋白、羊水量等检查，但肾移植术后早产的主要原因在于：患者服用环孢素、激素类免疫抑制剂、还与患者移植肾妊娠后期蛋白尿等移植肾功能损害严重、胎儿宫内生长受限、产妇出现严重妊高征等因素有关，导致患者提前剖宫产终止妊娠。


　　②宫内生长受限：国内多家医院调研结果显示，胎儿生长受限发生率为8.77%，但肾移植术后妊娠的胎儿生长受限的发生率高达30%～50%，胎儿宫内生长受限其主要原因是胎盘脐带因素、胎儿因素及母体因素，可影响脑部神经发育。目前研究主要通过超声检查、并观察脐动脉血流S/D值是否升高来预测胎儿宫内生长受限。Cyganek等将23名宫内生长受限胎儿与23名适龄儿做回顾性分析，宫内生长受限胎儿的母亲在妊娠期更容易出现蛋白尿和尿路感染，宫内生长受限会是妊娠期先兆子痫的重要预测因子。


　　（二）移植肾风险


　　①排斥反应：Bramham等研究表明，肾移植患者妊娠期排斥反应的发生率为2%，主要与患者高血清肌酐、免疫药物浓度不稳、妊娠间隔时间短等有关，但与非妊娠组的排斥反应发生率相比差异不显著。因此需要根据孕期体质量及血药浓度来及时调整药物剂量，结合肌酐、蛋白尿等肾功能变化并及时B超检查，必要时进行肾活检以确诊，积极激素冲击疗法或终止妊娠进行干预。


　　②感染：主要是免疫抑制药物改变阴道、尿道的内环境，引起细菌、病毒及真菌等病原体的感染，最常见的感染是细菌性尿道感染和移植物的急性肾盂肾炎，极易引起自然流产，因此需要每4周进行尿培养试验，必要时进行预防性抗菌药物治疗。同时还需要重视妊娠期感染微生物筛查Ig M抗体、Ig G抗体及其亲和力进行定量分析，必要时进行羊膜腔穿刺来确诊病原微生物。


　　（三）母亲的风险


　　①流产：国家移植后登记处系统评价结果表明，肾移植术后妊娠的流产率14%，低于美国一般人群的流产率（17.1%），其主要与肾移植术后妊娠多为计划内妊娠，且妊娠前积极咨询有关。因此在移植后及时指导患者及配偶采取正确避孕措施，避免意外妊娠导致自发流产。同时对已自然流产患者进行心理护理，缓解紧张、焦虑心理；针对先兆流产者，需要β-人绒毛膜促性腺素、孕酮及超声监测进行综合评价保胎价值，尊重患者的选择，必要时及时终止妊娠。


　　②高血压及先兆子痫：Deshpande等研究表明，妊娠期高血压的发生率最高为54.2%，先兆子痫的发生率为27%，是胎儿早产、宫内生长受限及移植肾失功的重要影响因素。因此需要在围生期及时监测，必要时甲基多巴片控制血压在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）之内，但值得注意的是，血管紧张素转化酶抑制剂可引起胎儿发育受限，需在妊娠期禁止使用。孕中期后尿钙排泄减少，尿蛋白排泄增加是先兆子痫危险因素，因此在20周后应至少每2～4周监测24h尿钙和尿蛋白来早期诊断先兆子痫。


　　三、妊娠风险的评估


　　基于我国2017年颁布的《孕产妇妊娠风险评估与管理工作规范》及文献中的主要不良妊娠结局进行妊娠风险评估，首先评估患者的生殖意愿，在强烈生殖意愿下告知妊娠时机及条件，及必要的产前检查、孕期保健、潜在风险管理达到最佳的母婴及移植肾的预后。


　　（1）妊娠时机和条件
　　NTPR认为，如果以稳定的免疫抑制剂用量和正常的移植肾功能作为先决条件，则移植后妊娠的最短是术后1年。
　　许龙根研究发现，25例女性肾移植受者妊娠时间为术后（35.16±12.34）个月，国内提倡妊娠至少要在术后2年。
　　AST也给妊娠的时机及影响妊娠结局的因素给出明确的指导：①在过去的1年内无排斥反应；②稳定的移植肾功能（肌酐＜1.5 mg/dL）、无或轻微蛋白尿；③无急性感染可能影响胎儿；④维持稳定剂量的免疫抑制剂，同时还要做好产前咨询和妊娠监护。


　　（2）生理和心理状况
　　尽管育龄期即可生育，研究表明，年龄≥30岁者流产率高于年龄＜30岁者，所以为保证移植术后妊娠的顺利进行，孕妇的年龄应控制在30周岁以下，不宜过高，否则会加大妊娠的风险。
　　既往的不良生育史也极大地影响本次妊娠，不良的生活方式以及长期的生活压力，女性吸烟、酗酒等不良生活习惯，也极可能导致不良妊娠结局。
　　英国多中心的研究报道，产前贫血状态约为25%，多为缺铁性贫血，严重影响产妇和胎儿的安全。针对于肾移植术后女性，更应该加强铁剂联合叶酸间歇补充和饮食指导，减少贫血的发生。若患者贫血补铁治疗不佳，应警惕地中海贫血，指导患者及配偶进行基因检测，按具体分型对症处理。


　　（3）免疫抑制剂
　　美国食品和药品管理局（FDA）根据免疫抑制剂对生育的影响将其分为：A类，对人类无风险证据；B类，动物实验显示有危险性，但无人类危险性的证据，如糖皮质激素类（泼尼松、泼尼松龙、地塞米松）；C类，不可排除风险的，如环孢素A、他克莫司等；D类，有风险依据的，如硫唑嘌呤、霉酚酸；X类，禁忌使用；霉酚酸酯属于D药物，增加孕妇的自发性流产、胎儿先天畸形；同时欧洲指南表明，西罗莫司可增加胎儿的死亡率，因此在计划妊娠前6月停止使用霉酚酸酯和西罗莫司；因胎儿肝脏缺乏分解硫唑嘌呤的酶，减少药物的不良反应，推荐孕期使用。
　　在评估孕产妇的妊娠期免疫应答，研究药物的疗效及不良反应，妊娠期药物的血药浓度及相应调整剂量，来确定最佳的免疫抑制剂治疗方案。


　　（4）肾功能
　　移植受者在妊娠前至少1年内未发生排斥反应，以确保移植肾功能稳定，无血尿、蛋白尿或微量的血尿、微量蛋白尿，实验室检查维持蛋白尿＜500 mg/24h，血清肌酐＜1.5 mg/L，较好的肾小球滤过率。也有研究表明，移植后成功怀孕并不是一个长期的恶化肾功能，或产生严重的心血管并发症的危险因素。因此，对于年轻的肾移植妇女在恢复期间保持良好的肾功能，应提倡妊娠。


　　（5）胎儿
　　妊娠需加强产前检查，确保优生优育，首先是遗传学检查，研究表明部分免疫抑制剂可导致胎儿出现畸形，胎儿出生率可达到72%～80%，但胎儿的早产率及低体质量率高达50%。产前护理期间每2周密切观察胎儿反应，移植肾位于假骨盆内，不影响胎儿的自然分娩。因此，37～40周的阴道自然分娩是首选的分娩方式，剖宫产仅应用于产科指征。同时应该由新生儿、产科和移植科等多学科管理。


　　（6）妊娠合并症
　　妊娠前移植受者的全身状况要求较高，若存在高血压或轻度高血压，需经甲基多巴片等药物控制，并维持在140/90 mmHg以下，才能有效的预防妊娠期子痫的发生风险。值得注意的是，妊娠高血糖发生率达8%，可能由于他克莫司及泼尼松等药物影响，指导患者24～28周进行口服糖耐量试验，若有异常追加检查糖化血红蛋白。


　　（7）终止妊娠的指标
　　为保证母体及移植肾的安全，有下列指征者必须终止妊娠：①产科原因，如重度妊高征、胎儿宫内窘迫，胎膜早破、胎儿畸形及胎死宫内；②发生排斥反应，肾功能严重损害并逐渐加重，危及移植肾存活；③持续有蛋白尿或蛋白尿进行性加重；④合并泌尿生殖系统严重疾病等。


本文摘自《肾移植术后妊娠风险评估研究进展》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：刘瑞红1，张霞1，万晶晶2，谭文红2
作者单位：1.中南大学湘雅护理学院；2.中南大学湘雅三医院手术室
原文来源：《护理学报》 2018年1月 第25卷第2期