中国实体器官移植受者血脂管理规范（2019版）

大光

中国实体器官移植受者血脂管理规范（2019版）
中华医学会器官移植学分会
来源：《器官移植》 2019年3月 第10卷第2期

　　动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、脑卒中以及其他周围血管病，是目前全球范围内疾病死亡的首位原因。这一疾病在我国的发病率和死亡率也呈逐年上升趋势。血脂代谢异常是ASCVD的重要致病因素。我国普通人群的研究表明，血清总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是冠心病和缺血性脑卒中发病的独立危险因素之一。
　　实体器官移植受者因其治疗的特殊性，是发生高脂血症的高危人群。随着实体器官移植受者长期生存率的显著提高，ASCVD已经成为移植器官衰竭和受者死亡的主要原因。
　　数据显示，肾移植后血脂异常几乎难以避免，肾移植后血脂异常的发生率高达80%。主要表现为TC、LDL-C和甘油三酯（TG）均升高。与此同时，ASCVD已经取代急性排斥反应成为移植肾功能丧失和受者死亡的首要原因。
　　肝移植后，原发病复发和慢性排斥反应是移植肝衰竭和受者死亡的主要原因。但ASCVD也正逐渐成为非移植物相关死亡的重要原因，与生存期延长、生活质量改善有关，受体出现体质量增加、胰岛素抵抗等与ASCVD密切相关的病症。另外，接受肝移植的患者几乎都存在不同程度的代谢障碍，血脂异常发生率高达40%～66%。
　　心脏移植血管病变（CAV）是心脏移植术后3～5年的主要死亡原因。CAV是慢性排斥反应的表现，主要特征是冠状动脉等大血管和毛细血管平滑肌增生导致的血管连续性狭窄，与粥样斑块的孤立性狭窄有显著的形态学差异。免疫因素是其发病的主导因素，而高脂血症则是重要的非免疫因素。
　　目前，国内仍然缺乏器官移植受者人群血脂代谢的大规模、多中心、前瞻性、随机化流行病学研究。此次规范仍以我国《器官移植术后高脂血症临床诊疗指南（2015版）》，结合我国《中国成人血脂异常防治指南》为基础，参考美国《肾移植受者血脂代谢障碍临床实践指南》、2011年欧洲卒中委员会（ESC）、欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）的欧洲血脂异常管理指南、美国心脏学院（ACC）和美国心脏病协会（AHA）发布的《成人血脂治疗降低动脉粥样硬化心血管病风险指南》所制定。本规范的证据级别分类系统与ESC 2011版指南以及AHA 2013版指南保持一致。


【1 实体器官移植后受者血脂异常相关心血管疾病的发病因素】


　　发病因素主要分为普通人群共有因素、移植相关因素和其他继发性因素。


1.1 普通人群共有因素
　　包括高血压[血压≥140 / 90 mmHg（10 mmHg =1.33 kPa），或接受降压药物治疗]、糖尿病、肥胖[体质量指数（body mass index，BMI）≥28 kg/m2]、吸烟、年龄（男性≥45岁，女性≥55岁）、性别、激素替代治疗、饮食习惯、遗传因素、冠心病或其他ASCVD家族史，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他ASCVD疾病者（男性一级亲属发病时 ＜ 55岁，女性一级亲属发病时 ＜ 65岁）、皮肤黄色瘤和家族性高脂血症者。接受器官移植者可同时具有这些因素，而移植技术的进步促进更多高龄患者接受移植手术，这些患者移植前可能已经存在血脂代谢异常。


1.2 移植相关因素
　　免疫抑制剂可以改变和修饰脂质代谢通路，导致不同程度的胆固醇和TG升高，并具有剂量相关性。此外，免疫抑制剂也可导致高血压、新发糖尿病等代谢异常，进一步增加ASCVD的风险（表1）。
       



　　临床常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、钙神经蛋白抑制剂（CNI, 环孢素和他克莫司）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi，西罗莫司和依维莫司）。这些药物对血脂的影响参见表2。





1.3 其他继发性因素
　　其他继发因素多与常用药物相关。
　　升高LDL-C的药物主要包括：某些孕激素、合成代谢类固醇、达那唑、异维A酸、免疫抑制剂（环孢素）、胺碘酮、噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、噻唑烷二酮、苯氧酸（还可引起严重高TG血症）、长链ω-3脂肪酸。
　　升高TG药物主要包括：口服雌激素、他莫昔芬、雷洛昔芬、维A酸、免疫抑制剂（环孢素、西罗莫司）、干扰素、β受体拮抗药（特别是非-β1选择性药物）、非典型抗精神病药（氟扑来平、氯氮平、奥氮平）、蛋白酶抑制剂、噻嗪类利尿药、糖皮质激素、罗格列酮、胆汁酸多价螯合剂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺等。


【2 移植后血脂代谢异常的诊断和危险分层】


2.1 血脂的检测
　　接受器官移植手术的患者应在术前和术后常规检查血脂水平并详细记录备案。同时分析全面的病史和联合用药记录，以利于排查潜在的继发性因素。
　　已经接受器官移植的患者，血脂代谢异常最早可发生在术后3个月内，术后6～9个月高脂血症达到发病最高峰。因此应从移植术前和围手术期开始监测血脂水平。术后前6个月应每月复查；7～12个月应根据代谢异常程度和治疗情况每1～3个月复查，同时检查尿蛋白；随后每年至少检查1次。术前有明确家族史和ASCVD的患者，应根据血脂变化增加检测频率。
　　血脂检测内容应包括TC、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和TG。检测结果作为评估ASCVD风险的参考指标。有条件的受者和严重血脂异常的受者，应进一步进行详细的脂蛋白水平分类检测。


2.2 血脂水平的评估
　　器官移植受者是ASCVD的高危人群。因此，相对于普通人群，应采取更严格的标准。治疗前的血脂异常危险因素评估是制定治疗方案和目标的基础和依据。评估方法根据中华医学会器官移植学分会《器官移植术后高脂血症临床诊疗指南（2015版）》和《中国成人血脂异常防治指南》推荐的办法，血脂代谢异常的诊断标准和分层方案如表3所示。其中LDL-C可作为调节血脂治疗的目标，TC、TG和HDL-C可以作为次级目标。





2.3 移植后血脂异常危险因素评估和分层
　　对移植后血脂代谢异常危险因素进行正确的评估是指导制订治疗方案的重要部分，旨在积极寻找导致继发性脂质代谢异常的因素，根据这些因素的等级和数量，对患者进行危险程度分层，以决定治疗的目标和强度。
　　移植后血脂异常危险因素评估步骤如下：（1）明确并存疾病的数量和程度，如器官移植、冠心病等危险因素或动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等；（2）导致继发性高血脂的医学因素，如接受激素替代及免疫抑制剂治疗、移植物功能不全、蛋白尿（尤其是24 h尿蛋白定量＞3 g时）；（3）是否存在明显代谢异常因素，如肥胖、BMI超标等代谢综合征；（4）是否有明确的家族性高脂血症和直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化性血管疾病史；（5）是否存在移植后新发或复发的肾病综合征；（6）是否有代谢性疾病；（7）是否存在其他药物因素。
　　根据血脂指标和影响血脂代谢的继发性因素，将患者发生ASCVD的风险进行分层，有利于病情分析和患者管理。根据这些评估结果对危险因素进行量化，将移植后发生ASCVD的风险分为低、中、高3层。参见表4。





【3 移植术后血脂代谢异常的预防和治疗】


3.1 预防策略
　　定期监测血脂水平的基础上，评估血脂代谢状态和危险分层。
　　对于没有血脂代谢异常的受者，应予以预防知识宣教，包括饮食、运动指导、改变不良生活方式和嗜好。要求受者戒烟、限制饮酒量、计算BMI并要求控制体质量，建议受者坚持以治疗为目的改变生活方式（TLC）。
　　对已经开始调节血脂治疗并有效的受者，仍然要坚持TLC以预防病情反复和加重。


3.2 治疗策略
　　全面评估器官移植受者的血脂水平和移植后血脂代谢异常危险因素，制订个体化的血脂管理策略。药物治疗首先要考虑受者的安全性和对移植物的影响。
　　对血脂代谢异常的受者首先采用积极的非药物治疗，包括控制饮食和改变生活方式。非药物治疗3～6个月仍不能见效者，要根据危险分层制定药物治疗方案和目标。器官移植受者开始调节血脂治疗的标准和治疗目标，仍参考《中国成人血脂异常防治指南》和《器官移植术后高脂血症临床诊疗指南（2015版）》，如表5所示。





3.3 非药物治疗
　　器官移植受者血脂代谢异常的非药物治疗主要内容是TLC，包括饮食控制和改变生活方式。TLC是控制血脂异常的基本措施，即使已经开始药物治疗的受者，同时开展TLC也有助于强化和巩固药物治疗效果。
　　TLC的具体内容是改变饮食习惯，减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，选择能够降低LDL-C的食物，如植物甾醇（2 g/d）、可溶性纤维（10～25 g/d）；减轻体质量，超重或肥胖者减轻体质量5%～10%；适当增加体力锻炼，包括中等强度的锻炼，每日至少消耗836.8 kJ（200 kcal）热量；预防ASCVD的其他措施如戒烟、限盐以降低血压等。
　　器官移植受者的非药物治疗还包括免疫抑制方案调整。首先考虑减少和撤除激素。如确认脂代谢异常与免疫抑制剂有关，在移植器官功能稳定的前提下可以考虑减量或转换为其他品种，如：将环孢素更换为他克莫司，或采用联合霉酚酸（MPA）类药物的CNI减量方案。脂代谢紊乱比较严重的情况下要谨慎使用mTORi。胰肾联合移植受者应撤除激素，使用他克莫司或环孢素联合MPA类药物的免疫抑制方案。


3.4 药物治疗
　　临床常用的调节血脂药分为5类：他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类和胆固醇吸收抑制剂。他汀类疗效切实、耐受性良好，作为首选药物治疗血脂异常已经有明确的临床证据，中国、欧洲和美国指南中均已进行明确推荐。目前的证据显示，早期使用他汀类药物有助于降低移植后高脂血症，减少ASCVD的发病风险。他汀类药物可分为强效、中效和弱效3类（表6）。
       



　　既往在其他学科指南中提倡治疗目标TC或LDL“越低越好”，但随着调节血脂药的广泛使用，他汀类药物的安全性得到重视。2013年美国ACC/AHA指南不再提倡设定特定的治疗目标。而是总结了4类能从他汀类药物治疗中获益的人群，包括：（1）明确CVD病史者；（2）LDL-C≥4.94 mmol/L（190 mg/dL）；（3）年龄40～75岁合并糖尿病；（4）年龄40～75岁，10年CVD风险≥7.5%（发病风险可通过ACC/AHA网站在线计算）。上述具有患病风险的患者早期使用他汀类药物可获益，并平衡药物安全性。
　　其他药物总体安全性不如他汀类药物，或者缺乏相应的证据支持其取代他汀类的治疗地位。仅在患者无法耐受他汀类药物时考虑使用。虽然联合使用依折麦布等减少肠道胆固醇吸收的药物在普通人群中能进一步降低ASCVD的风险，但在器官移植患者中的效果和安全性仍缺乏证据支持。
　　器官移植受者的调节血脂药首选他汀类药物。移植前已经接受他汀类治疗者，术后发生脂代谢异常应继续药物治疗。他汀类药物主要通过CYP3A4和CYP2C9途径代谢，现有的他汀类药物中，普伐他汀和氟伐他汀的代谢不经该途径。联合使用通过相同途径代谢的药物时，需密切关注药物不良反应。如非必要，应避免此类药物的联合使用（表7）。





　　不提倡器官移植患者常规联合使用调节血脂药。当患者不能使用他汀类药物时，或者血脂水平显著升高、ASCVD高危的患者，他汀类药物治疗效果不佳时，可考虑换用或者联合使用依折麦布、贝特类或烟酸类药物。
　　吉非罗齐无降低LDL-C的效果，与他汀类合用时可能出现横纹肌溶解或肌病的并发症。
　　非诺贝特在使用环孢素的患者中可出现肾毒性。
　　胆汁酸螯合剂（消胆胺、考来替泊、考来维仑）可降低MPA的血药浓度达35%，应尽量避免使用。


【4 器官移植受者的血脂管理】


4.1 肾移植受者的血脂管理


　　肾移植受者10年的冠心病死亡或非致命性心肌梗死的风险高达21.5%。他汀类药物能有效降低血脂，并减少ASCVD风险。因此，对存在高血脂及其相关心血管风险的肾移植受者应启动他汀类药物治疗。对于肾移植受者，启动他汀类药物治疗有助于减少CVD风险，但他汀类药物治疗不能降低移植肾功能丧失的发生率。此外，没有证据支持某一特定他汀类药物的优越性、以及特定的治疗目标。
　　他汀类药物在肾移植受者中的推荐剂量调整见表8。
　　调节血脂药选用时，必须考虑其与免疫抑制剂以及其他药物的相互作用和对移植肾功能的影响。若存在肝肾功能不全，则尽量选用对肝肾功能影响较小或没有影响的药物。必要时应通过计算受者的肾小球滤过率（GFR）调整调节血脂药的剂量（表9）。








4.2 心脏移植受者的血脂管理


　　现有明确的证据显示，心脏移植患者应常规启动他汀类药物治疗。随机对照试验（RCT）研究显示，心脏移植后1～2周内服用普伐他汀能有效降低胆固醇水平、减少血流动力学损害、CAV的发生率和进展等排斥事件，同时降低病死率。血管腔内超声（IVUS）检查显示，普伐他汀能缓解CAV进展。另一项比较移植术后4 d使用辛伐他汀与饮食治疗的RCT研究得出了类似的结果。此外，这些后续的扩展研究进一步显示，降低病死率和CAV的效果最长可延续至术后10年，但临床获益与胆固醇的降低不成比例。因此，他汀类药物可能通过降低炎症介质、减少淋巴细胞增生和降低其活性而发挥作用。
　　考虑到他汀类药物与CNI类药物的相互作用，及其相关肌炎风险，他汀类药物在心脏移植受者中的起始剂量应低于一般人群调节血脂治疗的推荐剂量（表10）。





4.3 肺脏移植受者的血脂管理


　　肺移植受者的血脂管理研究报道较少。免疫抑制剂应用可引起肺移植患者术后高脂血症，术后1年患者中高脂血症发生率为20.5%，而存活5年患者中发生率为52.2%。糖皮质激素和CNI类药物引起的高脂血症可引起动脉粥样硬化，需要积极处理。
　　术后1年内开始使用他汀类药物可以有效降低胆固醇水平，同时也有少数报告表明该类药物可以减少急性排斥反应发作和预防闭塞性细支气管炎综合征（BOS），他汀类药物改善肺功能和减少病死率的机制可能与其抗炎机制有关。然而，该药对于BOS的预防或治疗目前尚缺乏充分的依据。
　　他汀类药物治疗的目标是TC水平 ＜ 5.18 mmol/L（200 mg/dL）。因此，所有肺移植患者都需要积极预防高脂血症。一般预防包括建立健康生活方式和处理其他心血管病危险因素等，其目的在于降低并发心血管疾病和肾功能不全的风险。
　　高脂血症的一级预防一般开始于术后3个月。对于合并有冠状动脉疾病或动脉粥样硬化的患者，应该在术后生命体征稳定即着手高胆固醇血症二级预防，早期治疗目标LDL-C ＜ 2 mmol/L，同时加阿司匹林100 mg/d。药物和开始剂量（最大推荐量）见表11。
       



　　患者治疗前后应常规检查肝酶并规律随访，若肝酶＞3倍正常上限，应减少他汀类药物量。针对肌肉不良反应，治疗前还应检查肌酸激酶（CK），如果出现肌病症状则需要复查。若停用阿托伐他汀后肌病消退，可谨慎试用其他他汀类药物如氟伐他汀或普伐他汀。
　　改变调节血脂药治疗后，应该重新随诊血脂水平3个月。如果治疗不能达标，可增加他汀类药物到治疗剂量或可耐受的最大剂量。
　　严重肌病的风险包括联用他汀类药物和CNI类药物发生横纹肌溶解症。联合应用最大剂量他汀类药物和环孢素时风险最高，因此必须谨慎使用高剂量他汀类药物，特别合并使用环孢素时。


4.4 肝脏移植受者的血脂管理


　　现有研究结果表明，肝移植术后死亡受者中，63%的死亡原因并非与移植肝功能直接相关，而是与心血管疾病、肾病、感染和新生肿瘤等相关，而肝移植术后高脂血症是受者罹患心血管疾病的重要危险因素之一。研究结果显示，肝移植术后1年高脂血症的发生率为40%～66%。而肝移植术后高脂血症与免疫抑制剂密切相关，MPA类对血脂的影响较小。
　　由于他汀类药物具有肝毒性，肝移植术后高脂血症的治疗至关重要。肝移植术后高脂血症的非药物治疗，包括改变生活方式和饮食习惯。目标LDL-C ＜ 2.59 mmol/L（100 mg/dL）。
　　肝移植术前已存在高脂血症或术后发生高脂血症的受者，需谨慎使用mTORi，并严密监测血脂指标，对于难治性高脂血症，或确定由免疫抑制剂导致的高脂血症，治疗上应考虑调整免疫抑制方案，可考虑停用mTORi，或将环孢素更换为他克莫司，或采用联合MMF的CNI减量方案。
　　高胆固醇血症药物治疗首选他汀类，而由调节血脂药导致的肝损伤占7%～10%，因而该药的使用应从低剂量开始，逐步调整药物剂量，且用药前后需密切监测肝功能变化，明确肝功能异常病因，必要时停用调节血脂药。
　　他汀类（除普伐他汀）药物和CNI类药物均经过CYP450代谢，因而在他汀类药物的使用过程中，需监测免疫抑制剂血药浓度，及时调整免疫抑制剂。
　　依折麦布在肝移植术后应用的安全性尚待进一步证实，暂不推荐此药。
　　单纯高TG血症的治疗，首选鱼油治疗，如果效果不理想，可以加用二甲苯氧庚酸或非诺贝特。
　　肝移植术后肝功能异常伴高脂血症的管理，目前仍面临挑战。对于肝功能正常的患者，可继续应用调节血脂药，而对于肝酶升高超过正常3倍的患者，需停用该药，监测肝功能指标，明确肝功能异常病因，再决定是否使用他汀类药物（低剂量）。对于肝酶升高不超过正常3倍的患者，先观察肝功能指标，如肝酶继续升高，则需停用该药，并明确肝功能异常原因。
　　肝移植受者需要重视代谢病的监测，根据情况及时进行免疫抑制方案的调整，应至少每6个月评价1次，以减少药物长期毒性，并重视可能继发的心血管事件及肾功能损害，即使尚未发生。肝移植术后需将血糖、血压和血脂等代谢指标作为常规随访监测的项目。
　　药物推荐剂量见表12。





【5 总结】


　　随着移植技术的成熟和免疫抑制剂的研发发展，器官移植的受益人群将不断扩大。随之而来的并发症也逐渐增多。血脂异常及其相关的动脉粥样硬化性疾病在很长一段时间内仍将是移植受者管理的重要内容。
　　目前大多数基于人群的血脂治疗研究仍然将移植受者排除在外，因此在这一治疗领域仍然存在大量的问题尚待明确，包括血脂的合理治疗目标、药物的联合使用、新型药物的影响等。

执笔作者：马麟麟


主审专家：石炳毅


审稿专家：


敖建华 中国人民解放军总医院第一医学中心
蔡　明 中国人民解放军总医院第八医学中心
陈　刚 华中科技大学附属同济医院陈正广州医科大学附属第二医院
陈静瑜 无锡市人民医院
陈忠华 华中科技大学附属同济医院
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付绍杰 南方医科大学南方医院
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郭　晖 华中科技大学附属同济医院
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黄赤兵 陆军军医大学新桥医院
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巨春蓉 广州医科大学附属第一医院
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李　宁 山西省第二人民医院
李新长 江西省人民医院
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刘　龙 中国人民解放军北部战区总医院
马麟麟 首都医科大学附属北京友谊医院
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齐海智 中南大学湘雅二医院
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孙丽莹 首都医科大学附属北京友谊医院
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孙煦勇 中国人民解放军第303医院
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王　毅 南华大学附属第二医院
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王长希 中山大学附属第一医院
吴建永 浙江大学医学院附属第一医院
武小桐 山西省第二人民医院
薛武军 西安交通大学第一附属医院
张伟杰 华中科技大学附属同济医院
药　晨 中国人民解放军总医院第八医学中心
张小东 首都医科大学附属北京朝阳医院
赵　明 南方医科大学珠江医院
郑　瑾 西安交通大学第一附属医院
周江桥 武汉大学人民医院

参考文献　略

大光

【链接】
成人实体器官移植受者血脂异常的处理
http://bbs.transplantation.org.c ... hread&tid=86305