氯沙坦钾氢氯噻嗪致肾移植术后患者血肌酐升高1例

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氯沙坦钾氢氯噻嗪致肾移植术后患者血肌酐升高1例
作者：何佳珂，钟晨，于洋，马景胜，尹成龙，刘海浪，李思然，熊爱珍，钟林
作者单位：南昌大学第二附属医院药学部、移植科
来源：《中国医院药学杂志》 2018年6月 第38卷第11期

　　一、临床资料

　　患者，男性，39岁，体质量63kg，身高167cm，因原发性尿毒症于2015年2月8日南昌大学第二附属医院行同种异体肾移植术，既往史高血压近3年，平时服用拉西地平，2014年3月江西省人民医院行左侧头静脉-桡动脉内瘘术，无药物、食物过敏史。患者术后恢复良好，血肌酐处于正常范围，血压控制平稳，于2015年3月6日出院，遵医嘱口服三联免疫抑制剂他克莫司胶囊 (1.5mg q12h) ，吗替麦考酚酯胶囊 (1mg q12h) ，醋酸泼尼松片 (20mg qd) 以及百令胶囊 (0.5g tid) ，硝苯地平控释片 (30mg qd) ，卡维地洛片 (10mg qd) 和头孢丙烯片 (0.25g tid，2周后停药) 。患者术后一直在我院器官移植门诊规律随访2年余。
　　2015年7月21日，醋酸泼尼松片减量到15mg qd，其余药物剂量不变。监测他克莫司血药谷浓度8.29ng/mL；血压145/95mmHg (1mmHg=0.133kPa) ；血肌酐：136.6μmol/L，尿量：约2 000 mL/d (自行监测) ；移植肾彩超：移植肾110mm×66mm×41mm，皮质血流丰富；尿常规：尿蛋白±；血常规正常；肝功能正常。
　　2015年8月4日，血压：152/102 mmHg；血肌酐：135.8μmol/L；尿常规：尿蛋白±；其余各项指标正常。用药方案改为吗替麦考酚酯胶囊 (0.75mg q12h) ，硝苯地平控释片 (30 mg qd) ，氯沙坦钾氢氯噻嗪片 (50 mg∶12.5 mg qd) ，其余药物未进行调整。
　　2015年9月1日随访，血压138/89mmHg，血肌酐143.1μmol/L；其他各项指标正常。醋酸泼尼松片减少到10mg qd，其余药物未进行调整。随后1年随访中对免疫抑制剂用量进行调整，但是降压药维持不变，患者血肌酐开始出现缓慢增加 (图1) 。
　　2016年9月27日随访，患者用药方案为他克莫司胶囊 (早1.5mg，晚1.0mg) ，吗替麦考酚酯胶囊 (0.5mg q12h) ，醋酸泼尼松片 (7.5mg qd) ，百令胶囊 (0.5g tid) ，硝苯地平控释片 (30mg qd) ，氯沙坦钾氢氯噻嗪片 (50mg∶12.5mg qd) ，监测他克莫司血药谷浓度7.08ng/mL，血肌酐158.77μmol/L，血压115/76mmHg，其他各项指标正常。随访后将降压药改为单用硝苯地平控释片 (30 mg qd) ，其余用药方案不变。
　　2017年1月3日随访，监测他克莫司血药谷浓度5.3ng/mL，血压135/85mmHg，血肌酐128.47μmol/L，其他各项指标正常。
　　2017年4月18日随访，患者用药方案为他克莫司胶囊 (早1.5mg，晚1.0mg) ，吗替麦考酚酯胶囊 (0.5mg q12h) ，醋酸泼尼松片 (7.5mg qd) ，百令胶囊 (0.5g tid) ，硝苯地平控释片 (30mg qd) ，氯沙坦钾氢氯噻嗪片 (50mg∶12.5mg qd) ，监测他克莫司血药谷浓度5.69ng/mL，血压131/78 mmHg，血肌酐136.24μmol/L，其余各项指标正常。随后用药方案未进行调整，患者血肌酐再次缓慢增加 (图1) 。
　　2017年7月11日随访后停用氯沙坦钾氢氯噻嗪片。


　　二、讨论

　　该患者在肾移植术后采用以他克莫司为基础的三联免疫抑制方案，硝苯地平控释片和卡维地洛片联用治疗高血压。规律随访2年余，术后4个月血肌酐维持在135μmol/L左右，由于血压控制欠佳 (2015年7月21日血压145/95mmHg，2015年8月4日血压152/102 mmHg) 以及尿常规尿蛋白±，2015年8月4日随访后将降压药调整为合用硝苯地平控释片和氯沙坦钾氢氯噻嗪片，随后患者血肌酐缓慢上升，并维持在160μmol/L左右。2016年9月27日随访后停用氯沙坦钾氢氯噻嗪片，血肌酐显著下降。2017年1月3日随访后患者自行加用氯沙坦钾氢氯噻嗪片，血肌酐再一次进行性升高 (图1) 。
　　钙调神经蛋白抑制剂 (CNI) 他克莫司具有肾毒性的不良反应，但是本例在随访期间，医师和临床药师根据血药浓度对他克莫司剂量进行及时调整，并维持在指南推荐的治疗浓度范围。移植肾彩超提示术后随访阶段，移植肾皮质血流丰富，肾功能正常，因此可以排除长期服用他克莫司引起血肌酐升高，审查患者其他合并用药未发现导致血肌酐升高的不良反应。
　　氯沙坦钾氢氯噻嗪片说明书提及该药肾脏泌尿生殖系统的不良反应有糖尿，肾功能障碍，间质性肾炎，肾衰竭，此不良反应符合已有的不良反应类型。本例肾移植术后患者改服氯沙坦钾氢氯噻嗪片后血肌酐增加，停药后显著下降至正常水平，再次用药后又一次缓慢升高 (图1) ，用药与该不良反应有合理的时间顺序，且撤药反应和激发试验阳性。根据药品不良反应关联性评价判断标准，本例诺氏 (Naranjo&apos；s) 评估量表评分8分，可判定血肌酐升高的不良反应与氯沙坦钾氢氯噻嗪片很可能有关，即具有客观证据或定量检测数据支持的因果关系。
　　氯沙坦钾氢氯噻嗪片是第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (ARB) 和利尿剂的复方制剂。一般说来，氯沙坦钾氢氯噻嗪治疗高血压耐受性良好，尚未观察到该药的特殊不良反应。但是在临床实践中，氯沙坦钾不良反应涉及机体多个系统，如眼部感觉异常，过敏，胰腺炎，肝毒性，非典型皮下淋巴性增生等。在泌尿系统方面，有报道肾功能正常患者服用氯沙坦钾 (100mg qd) 致尿频。肾功能不全的高龄女性服用氯沙坦钾 (50mg qd) 2周出现少尿，3周出现水肿，伴全身瘙痒，血肌酐上升，透析治疗后血肌酐未恢复到服药前水平。Ostermann等报道1例男性肾移植患者使用氯沙坦钾后引起可逆性肾衰竭。
　　目前，在器官移植患者中使用ARB类的临床获益仍有争议。氯沙坦钾可抑制血管紧张素Ⅱ生成，阻断所有与血管紧张素Ⅱ有关的生理作用；氢氯噻嗪是中效能利尿剂，能增加血浆肾素活性，促进醛固酮分泌，提高血管紧张素Ⅱ水平，亦可出现多种不良反应，说明书中提及该药泌尿系统不良反应有肾功能障碍、间质性肾炎、肾衰竭。抑制肾素-血管紧张素系统可导致肾功能的变化，氯沙坦钾或 (和) 氢氯噻嗪可能通过直接影响该系统而导致血肌酐的改变，而肾移植患者对这一作用可能更为敏感。本例尚不能区分血肌酐升高的不良反应由氯沙坦钾或 (和) 氢氯噻嗪所致。
　　在肾移植患者中，阻断肾素-血管紧张素系统有其利弊，优点是能够有效控制高血压和肾移植后红细胞增多症，减少蛋白尿和左心室肥厚，改善动脉僵硬度，缺点是降低肾小球滤过率，诱发或加重贫血和高钾血症。ARB会扩张肾小球出球小动脉，加上肾移植后使用CNI的刺激，使肾小球囊内压和肾小球滤过率下降。同样在肾移植患者中应用氯沙坦也发现肾脏血流动力学改变，肾动脉狭窄，故推测这些综合作用引起患者血肌酐升高。
　　高血压是器官移植受者术后最常见的并发症之一，是导致移植物功能丧失和受者预后不良的重要原因。目前对器官移植术后高血压患者服用氯沙坦钾氢氯噻嗪片出现诸如血肌酐升高的不良反应鲜有报道，但应引起临床警惕。临床药师对本例患者长达两年余的随访也提示：虽然以氯沙坦钾为代表的ARB具有显著降压、减少蛋白尿、保护肾脏的效果，氢氯噻嗪可以减轻容量负荷，但是对于肾移植术后高血压患者来说，由于长期用药且合并CNI，可能更容易诱发此类不良反应。因此在用药期间应规律随访，及时鉴别，并制定基于CNI血药浓度、血压、血肌酐、尿量及肾功能等指标的个体化治疗方案，降低不良反应的发生率。

参考文献　略

【链接】
普利类、沙坦类降压药使用不当可能伤肾
http://bbs.transplantation.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=76267