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★何康婧,高增平,尹丽梅,柳芳.雷公藤多苷的药理毒理作用研究进展[J/OL].中国实验方剂学杂志:1-9[2019-10-19].
雷公藤多苷的药理作用研究多集中在抗炎、抗肿瘤、肾脏保护和免疫抑制方面，主要是通过调节核转录因子-κB（NF-κB）信号通路，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路和细胞凋亡相关信号通路的细胞因子表达水平发挥药理作用。
毒理作用研究多集中在肝毒性、肾毒性和生殖系统毒性方面，毒性作用多与氧化应激反应和炎症因子表达相关。
雷公藤多苷的主要活性成分研究集中在雷公藤内酯醇和雷公藤红素。
★刘春芳,张晶璇,李逸群,李春,朱宣萱,贾可欣,王金霞,王靖霞,樊媛芳,徐颖,王停,林娜.6个不同厂家雷公藤多苷片致小鼠急性肝损伤的比较研究及机制探索[J].中国中药杂志,2019,44(16):3494-3501.
比较6个不同厂家雷公藤多苷片致小鼠急性肝损伤的表现，并从氧化应激和细胞凋亡角度探索初步毒性机制。
将小鼠随机分为7组,正常组以及浙江、湖南、湖北、上海、江苏和福建6个不同厂家雷公藤多苷片给药组,雌雄各半。以300 mg/kg(16倍临床等效剂量)雷公藤多苷片一次性灌服各给药组小鼠，24 h后取材。
结果显示：
①给药24 h内，江苏和浙江组分别有6只雄性、2只雌性小鼠濒死；与正常组小鼠相比，浙江、上海、江苏和湖南组肝系数明显升高，前二者胸腺系数尚显著降低，福建组肺系数明显降低，余未见异常变化；
②除湖北外，5个厂家给药组均可引起小鼠血清AST、ALT或ALP含量升高，但对TBi L含量没有影响； 6个给药组均可导致小鼠肝脏组织病理学改变和肝细胞凋亡，严重度依次为江苏、浙江、上海、湖南、湖北和福建；
③6个给药组均能升高小鼠肝组织中MDA并降低T-SOD、CAT或GSH含量，同时抑制Nrf2、HO-1和Bcl-2并提高Bax(湖南除外)的蛋白表达水平；
④雷公藤多苷片中雷公藤甲素含量江苏最高，湖北和福建组检测不到，雷公藤内酯甲含量上海和湖北最高，浙江和江苏最低。
结果提示6个不同厂家雷公藤多苷片均可引起正常小鼠肝功能损伤和肝脏组织病理学改变，其中江苏最重、湖北和福建最轻，相关机制可能与其抑制Nrf2/HO-1氧化应激通路、激活Bax/Bcl-2凋亡途径，从而介导脂质过氧化反应、诱导肝细胞凋亡有关；雷公藤甲素可能是雷公藤多苷片导致药源性肝损伤的主要毒性成分之一。
由于该实验是针对正常小鼠超大剂量用药的研究，相关结果仅供借鉴和参考。
★李逸群,刘春芳,贾可欣,王金霞,王靖霞,张晶璇,朱宏伟,徐腾腾,明瑞蕊,王停,林娜.6个不同厂家雷公藤多苷片大剂量致正常大鼠慢性多脏器损伤的比较研究[J/OL].中国中药杂志:1-10[2019-10-19].
比较6个不同厂家雷公藤多苷片对正常大鼠多脏器损伤作用的差异，并从细胞凋亡和氧化应激角度初步探索其肝毒性机制。
大鼠随机分为正常、浙江、湖南、湖北、上海、江苏和福建共7组，每组16只，雌雄各半，各给药组大鼠分别以144 mg/kg/d（16倍临床等效剂量）的不同厂家雷公藤多苷片连续灌胃给药20 d，然后观察一般状况并取材，检测各项指标。
主要发现：
①给药15 d，浙江组8只雌性大鼠死亡；湖北、福建和上海组大鼠血清NEUT（中性粒细胞）比正常大鼠明显降低；
②各给药组均可不同程度升高大鼠血清AST（天冬氨酸氨基转移酶）、ALT（丙氨酸氨基转移酶）和/或TBiL含量，湖南、湖北、福建和上海组尚可增加正常大鼠血清BUN（尿素氮）和/或CRE（肌酐）；
③各给药组均可降低正常大鼠的睾丸和卵巢系数，并可明显降低精子数、增加精子畸形率，并致精子动力学参数异常，其中江苏和浙江组较严重；
④各给药组均可导致正常大鼠的肝脏组织病理学异常改变，出现肝细胞凋亡，其中江苏和湖北最严重；
⑤各给药组均能抑制肝组织中Nrf2，HO-1和Bcl-2并升高Bax的蛋白表达水平。
结果显示，6个不同厂家雷公藤多苷片超大剂量口服给药，均能引起正常大鼠慢性多脏器损伤，但各具特点，江苏和浙江总体毒性偏大；各厂家对Bax/Bcl-2细胞凋亡途径激活和对Nrf2/HO-1氧化应激通路的抑制可能是其引起大鼠肝损伤的共同机制之一。
鉴于该研究是针对正常大鼠超大剂量用药的动物实验，相关结果仅供后续研究借鉴和参考。
★林兵,杨海跃,刘志宏,刘雪梅,宋洪涛.不同厂家雷公藤多苷片指纹图谱及体内抗炎药效、毒性比较研究[J].中国药师,2019,22(02):206-210+230.
雷公藤多苷片为雷公藤经提取及硅胶纯化后的脂溶性混合物，其中并不含苷类成分，主要化学成分有二萜类[如雷公藤甲素(又称雷公藤内酯醇)、雷公藤乙素]、三萜类（如雷公藤红素、雷公藤内酯甲、雷公藤内酯乙等）和生物碱类（如烟酰倍半萜、雷公藤碱等）。以雷公藤甲素为代表的二萜类是雷公藤中活性最强同时也是毒性最强的成分，是雷公藤质量控制的主要指标，但是雷公藤甲素含量较低，尤其是经过精制以后。本研究比较7个厂家不同雷公藤多苷片的化学成分及其体内抗炎药效和体内肝肾毒性的差异。
试药样本：A厂家（湖南某药业有限公司，批号：20120802）；B厂家（湖北某制药有限公司，批号：20120901）；C厂家（福建某药业有限公司，批号：120905）；D厂家（上海某药业有限公司，批号：120601）；E厂家（浙江某药物有限公司，批号：120502）；F厂家（江苏某制药有限公司，批号：120917）；G厂家（安徽某药业有限公司，批号：121202）。
结果：
（1）7个厂家雷公藤多苷片HPL福建指纹图谱：
在指纹图谱中1号峰为雷公藤甲素，其含量远小于其他成分；2号峰为雷公藤内酯酮，也是一种活性较强的二萜类成分，其中湖南、上海、江苏厂家2号峰含量较高；3号峰为未知峰，湖南、上海、江苏厂家含量高于其他厂家；4号峰、5号峰和6号峰为相邻的三个峰，在不同厂家中差别较大。湖南厂家中三个峰峰面积相当，均大于其他厂家。湖北厂家6号峰大于4号峰和5号峰，而上海和江苏厂家类似，4号峰高于5号峰和6号峰，福建、浙江、江苏厂家三个峰均较小；7号峰和8号峰，湖南、湖北、上海、江苏厂家高于其他厂家。9号峰和10号峰所有厂家差别不大。11峰（参比峰）为雷公藤次碱，所有厂家差别不大。
各厂家色谱峰虽然大致相同，但是在含量上存在较大的差异，且具有一定的规律性。
（2）7个厂家指纹图谱的聚类分析：
福建、安徽、浙江 3个厂家聚为一类，湖南、上海、江苏、湖北 4个厂家聚为一类。聚类分析结果基本反映了不同厂家雷公藤多苷成分的差异情况。
（3）7个厂家雷公藤多苷对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响：
湖北、浙江、江苏厂家药效较强，湖南、上海厂家药效适中，福建、安徽厂家药效相对较弱，其中湖北、浙江、江苏、湖南、上海厂家药效间差异无统计学意义，福建和安徽厂家药效差异显著高于其他厂家，福建、安徽厂家指纹图谱中3、4、7、8号峰均小于其他厂家，可能是影响小鼠耳肿胀的因素。
（4）7个厂家雷公藤多苷对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响：
造模1h测定结果显示，福建、江苏、安徽组显示出极显著的抑制作用，上海、浙江组显示出抑制作用，而湖南、湖北组则无显著抑制作用；造模3h测定结果显示，所有组均显示出极显著的抑制作用；造模5h测定结果显示，湖南、福建、上海、江苏、安徽组仍具有极显著的抑制作用，浙江组显示显著抑制作用，而湖北组则不再显示抑制作用。该实验结果显示，不同组雷公藤多苷均可一定程度上抑制大鼠足肿胀，但是起效时间和作用强度有较大差异，该结果缺乏规律性，可能与大鼠动物模型本身差异性较大或者指纹图谱纯化过程中丢失了一些成分有关。
（5）7个厂家雷公藤多苷对Wistar大鼠体内肝、肾毒性的影响：
在相同剂量及给药时间下，不同厂家雷公藤多苷对肝功能指标ALT和AST的影响趋势基本一致，福建、浙江两个组的ALT和AST均较高，湖北、上海、安徽组较低。
不同厂家雷公藤多苷对肾功能指标BUN的影响与ALT和AST相比有较大差异，上海、浙江、江苏、安徽组的BUN高于湖南、湖北、福建组。
结果显示不同厂家雷公藤多苷的肝肾毒性有较大差异，且对肝毒性和肾毒性的作用趋势不一致。综合看，福建组ALT和AST值最高，安徽组BUN值最高，而福建组和上海组指纹图谱在聚类分析结果中距离最近，可聚为一类，而福建组和安徽组色谱图中大部分色谱却小于其他厂家，导致这种情况出现的原因可能是由于福建和安徽厂家在制剂纯化工艺过程中药效成分丢失过多导致毒性成分富集引起的。
结论：
7个厂家雷公藤多苷片在化学成分、抗炎药效及肝肾毒性方面均存在较大差异，这种差异可能是由于不同厂家雷公藤多苷片的提取纯化工艺和质控标准不同导致的化学成分和含量差异所决定的。
★缪莹莹,罗岚,舒婷,汪豪,江振洲,张陆勇.雷公藤多苷与等量雷公藤甲素所致肝脏毒性差异及分子机制探究[J].中国中药杂志,2019,44(16):3468-3477.
高效液相色谱法测得雷公藤多苷中雷公藤甲素质量分数为0.008%，设置雷公藤多苷(GTW 100,150 mg/kg)和雷公藤甲素(TP 12μg/kg,与GTW 150 mg/kg中TP等量)组，单次灌胃给予Wistar雌性大鼠24 h.
发现：
GTW 组显著升高血清ALT、AST、TBA、TBi L、TG水平，致使肝脏胆管增生，甚至肝细胞凋亡，其急性肝脏毒性作用显著强于TP 组。
GTW可下调BSEP、MRP2、NTCP、OATP mRNA和蛋白表达，致使胆汁酸排泄、重吸收障碍，导致胆汁淤积型肝损伤；并具有一定的肝脏氧化应激诱导损伤作用，表现为SOD1和GPX-1 mRNA表达的显著抑制。
MTT法体外筛选结果显示，TP在0.1μmol/L即有显著Hep G2细胞和LO2细胞增殖抑制作用，表明TP具有最强的细胞毒性。大鼠体内TP动态含量测定显示GTW组在各时间点的血浆TP含量始终高于等量TP组，且t1/2和Tmax明显大于TP高剂量组，提示GTW所含组分可能影响TP代谢。
于Caco-2细胞上进行p-糖蛋白底物筛选，发现雷公藤晋碱、雷公藤次碱、雷公藤定碱均能显著抑制Rho123外排，提示其可作为p-糖蛋白底物，可能竞争性抑制TP通过p-糖蛋白向胆汁的外排，导致TP于肝内蓄积，是致使雷公藤多苷所致肝毒性显著强于等量雷公藤甲素的原因之一。
★王亚丹,汪祺,张建宝,戴忠,林娜,吴先富,马双成.雷公藤制剂的化学成分及质量研究现状[J].中国中药杂志,2019,44(16):3368-3373.
该文主要对雷公藤的4种中药制剂，包括雷公藤片、雷公藤总萜片、雷公藤双层片和雷公藤多苷片的化学成分、质量标准现状及质量控制方法研究等方面进行综述，为该类制剂的质量提高提供思路与借鉴。
★田雅格,苏晓慧,刘立玲,孔祥英,林娜.近20年来雷公藤肝毒性研究概述[J].中国中药杂志,2019,44(16):3399-3405.
该文对近20年来关于雷公藤肝毒性相关文献进行查阅，并从肝毒性表现、肝损伤的因素、毒性机制、减毒应对措施等方面对雷公藤的肝毒性研究进行总结。
发现：
①动物实验中雷公藤的肝毒性在生理状态下较病理状态下更为严重；
②雷公藤的肝毒性是其所含有的多种有毒成分综合作用的结果，但生物碱类对肝脏毒性最大；用药剂量过大和累积服药量过大是雷公藤产生肝毒性的主要原因；
③氧化应激学说仍是雷公藤肝毒性的重要机制，且Nrf2作为氧化应激的关键调控酶，已成为肝保护药物拮抗雷公藤肝毒性的作用靶点之一；线粒体自噬和肝超敏状态，是雷公藤诱导肝损伤的新机制；
④控制用药量、药物配伍、炮制或改变剂型等措施有助于减轻雷公藤的肝毒性。
★费菲.刘成海:雷公藤制剂致肝损伤毒理机制系列研究初步揭晓[J].中国医药科学,2019,9(10):1-3.
雷公藤制剂致肝损伤机制的“面纱”或将揭开！ 2019-06-05 18:00
http://www.sohu.com/a/318836006_120055892
肝损伤是雷公藤常见不良反应，雷公藤甲素是其主要效应与毒性物质。国家药品不良反应监测中心2004～2011年9月报告的70余例药物不良反应，主要为药物性肝损伤、肾功能不全、粒细胞/白细胞/血小板减少、闭经等。
（一）雷公藤制剂所致肝损伤的个案报道，共计17名患者，与预期差距较大（或因检索局限/未报道）。
基线资料：17例患者22岁～66岁，平均年龄为42.4岁，男性患者7例，女性患者10例。基础疾病包括类风湿关节炎7例、慢性肾病4例、关节痛3例、其他3例。从病例特点看，女性患者略多于男性，基础疾病多为类风湿关节炎，由于对改善蛋白尿疗效明显，慢性肾病的治疗较多应用雷公藤制剂。
17例患者的用药剂量不等，雷公藤片剂 ＜60mg/d，10例患者用药至发病时间6天至1年不等（3例30天左右发病，2例60天左右发病）；雷公藤草药（15g～100g，煎剂），5例患者用药至发病为5小时至4天，其中3例死亡，2例用药前饮酒；雷公藤合剂剂量不详及用药至发病时间不详2例（患者死亡）。
从用药情况与主要临床表现来看，临床症状表现以消化道的症状较为明显，还表现为皮肤损害和泌尿系统损害。具体如下：尿少、肢面水肿、胸闷、头晕2例；腹痛、腹泻3例；肝区不适、皮疹、皮下瘀斑、皮肤瘙痒、水泡、发热、厌油腻、肌肉酸痛、黑便、腰痛1例；纳差、呕吐、尿黄（茶色）6例；恶心4例；黄疸5例；乏力8例。
从生化病理特点与治疗预后情况看，患者首次发病时肝功能异常，谷丙转氨酶（ALT）的变化参差不齐，中位数达到500 U/L左右。17例患者中有13例患者谷丙转氨酶(ALT)升高，9例患者谷草转氨酶(AST)升高，中位数为250 U/L左右，总胆红素（TBil）升高，中位数150μmol/L左右。
4例死亡病例肝脏病理结果显示，肝细胞脂肪变性或淤胆，致死原因不是肝衰竭，而是心肌或肾损害。使用的保肝抗炎的药物，包括还原性谷胱甘肽、甘草酸二胺、清开灵、地塞米松等。1个月左右临床症状均减轻或消失、肝功能好转或痊愈后出院。5例患者在抢救治疗无效后死亡，其中2例患者的死亡与药物无关，3例与疾病相关。
文献分析结果显示，雷公藤引起肝损伤多见于中老年关节病患者，男女患者比例差距小。临床表型为肝细胞损害型，表现以乏力、消化道、皮肤损害为主。雷公藤中成药制剂常规剂量肝损伤轻重不一。肝组织病理（尸检观察）以肝细胞脂肪变性为主，死亡原因多与肝脏损伤无直接相关。
上述文献报道较少，都是散在的个案报道，未能进行因果关系的评价，证据的级别相对较低。
（二）上海中医药大学附属光华医院风湿免疫科单中心的回顾性调查，共纳入80位患者。
患者基线资料：肝功能异常的患者在男女年龄、性别无大的差异，男性42例(52.5%) vs.女性38例(47.5%），首次发生肝功能异常的临床表现。患者基础疾病以类风湿关节炎、强直性脊柱炎、关节痛、反应性关节病、痛风性关节炎、干燥综合征、银屑病性关节炎、结缔组织病、炎性脊椎病为主，还有其他皮肤疾病，包括银屑病等。
药物使用情况较为多样，包括单独制剂和复方制剂：雷公藤多苷片25例（31.2%）、昆仙与多苷片22例（27.5%）、昆仙胶囊20例（26.2%）、昆仙与逐痛颗粒7例（8.8%）、逐痛颗粒4例（5.0%）、多苷片与逐痛颗粒1例（1.3%）。患者联合用药主要包括类风湿关节炎治疗用药（免疫抑制剂、消炎止痛的制剂）：白芍总苷31例（19.6%）、美洛昔康23例（14.6%）、甲氨喋呤片22例（13.9%）、甲泼尼松龙19例（12.0%）、乌梢祛风片10例（6.3%）、洛索洛芬钠片9例（5.7%）、青霉胺片8例（5.1%）、羟基氯喹片6例（3.8%）、沙利度胺片6例（3.8%）、正清风痛宁片5例（3.2%）、瑞巴派特片5例（3.2%）、来氟米特片5例（3.2%）、塞来昔布5例（3.2%）、非布司他片5例（3.2%）。
上述单中心80例患者肝功能指标升高幅度并不十分显著，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素（TBIL）等主要肝功能指标为正常值上限(ULN)的2倍左右。
其中，雷公藤多苷片应用后，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)明显升高；昆仙胶囊应用后，胆红素明显升高；昆仙胶囊与雷公藤多苷片同时用时，总胆汁酸(TBA)明显升高。
按照海氏法则（Hy’s Law）评估严重肝损伤的临床病例应满足以下3项条件：药物达到引起肝细胞型损伤，患者血清ALT（或AST）升高≥3×ULN；患者同时出现血清TBil升高＞2×ULN，但无胆道阻塞的证据（血清ALP升高）；可排除其他导致血清ALT（或AST）和TBil同时升高的原因；由此可见，雷公藤制剂并未达到严重的肝损伤程度，其影像学表现主要为脂肪肝、胆囊炎症的变化。
不同雷公藤制剂肝损伤患者生化指标改变结果显示，胆囊壁毛糙38例（27.5%）、轻度脂肪肝22例（15.9%）、中重度脂肪肝9例（6.5%）、胆囊炎9例（6.5%）、胆囊结石6例（4.3%）、胆囊息肉6例（4.3%）、肝囊肿6例（4.3%）、胆固醇结晶5例（4.3%）、肝硬化1例（0.7%）、脾大3例（2.2%）、胰腺0例、肾结晶19例（13.8%）、肾囊肿11例（8.0%）、肾结石3例（2.2%）。
对于80例肝功能异常的患者常用治疗药物主要如下：水飞蓟素48例（35.8%）、还原型谷胱甘肽24例（17.9%）、异甘草酸镁16例（11.9%）、熊去氧胆酸8例（6.0%）、复方甘草酸苷4例（3.0%）、胆宁片2例（1.5%）、多烯磷脂酰胆碱1例（0.7%）。治疗后患者预后大多良好。
以上单中心临床调查的结果显示，雷公藤制剂致肝损伤的患者人群分布以中老年关节病患者为主，无明显性别差异。不同雷公藤制剂所致肝功能异常存在差异，但大多表现为轻中度转氨酶升高。患者用药的情况较为复杂，联合用药较多。在有限的病例里影像学检查肝脏多为脂肪性改变，肝硬化等慢性病变少见。刘成海教授认为，这些肝功能异常的患者都有较为明显甚至严重类风湿关节炎的病痛折磨，很难停用免疫制剂且大多数患者为联合用药，可在继续使用或减少免疫抑制剂剂量的情况下使用保肝的药物。
（三）雷公藤致肝损伤的毒理机制的小鼠动物模型研究。
设计了两种给药方式，一种是急性肝损伤模型，一次性大剂量灌胃雷公藤甲素（1000μg/kg），每只小鼠给药约0.2mL，24h后处死；另一种是慢性肝损伤模型，小剂量4周连续灌胃雷公藤甲素（500μg/kg），每日给药一次，每只小鼠给药约0.2mL。结果显示，大剂量急性的单次给药后，雷公藤甲素肝损伤小鼠的组织学表现的肝损伤较为显著，出现明显的肝组织肝细胞凋亡坏死。持续给药的每次剂量是一次性急性给药量的一半，但给药时间长达4周，总体给药量更大，反而未出现十分明显的肝脏组织学病变信息。
初步的观察发现，雷公藤甲素肝损伤小鼠的血清生化改变的特点，急性染毒小鼠血清ALT、AST、ALP、TBil变化明显，慢性染毒小鼠血清ALB变化明显。可以假设这些慢性肝损伤模型动物对于毒性已发生了适应性变化。即生化学的特点显示，急性给药带来的肝损伤更为明显，而慢性给药对肝的损伤相对更轻，出现了适应性恢复。
在雷公藤甲素对体外初步的细胞性实验中，小鼠肝细胞植株给予12.5nmol/L、25nmol/L、50nmol/L、100nmol/L、200nmol/L、400nmol/L等不同剂量的雷公藤甲素，在12h、24h、48h等不同时间进行孵育后，观察雷公藤甲素对体外培养的肝细胞毒性的量效与时效关系，可以看到雷公藤甲素可以抑制肝细胞株的活力，一定程度上受到浓度的影响，但时间依赖性更为明显。对培养细胞进行了生物指标测定，选择一定剂量经12小时孵育后发现，雷公藤甲素（12h/50nM）可促进肝细胞的凋亡。再进一步看到，对肝细胞的细胞色素C的释放亦有促进作用，这提示雷公藤甲素可能与激活线粒体凋亡途径从而导致细胞凋亡明确相关。
对雷公藤甲素进行肝毒性血清代谢组学分析，分别采集正常组和雷公藤模型组血清，采用UPLC-Q/Exactive液质联用仪进行代谢组学分析。结果表明，雷公藤甲素致肝损伤与胆汁酸代谢、甲硫氨酸代谢、糖皮质激素和炎症反应有关，其中3-O-5β-胆汁酸、四氢皮质醇、五亚甲基甲硫氨酸和花生四烯酸在雷公藤甲素组明显升高，呈现出一定的特征性变化。
研究结果显示，雷公藤甲素在体外可以诱导干细胞的凋亡机制，影响线粒体的结构功能，促进细胞生物C的释放，通过线粒体途径来影响肝细胞的凋亡。初步总结雷公藤毒理机制认为，雷公藤甲素单次急性、或多次慢性给药，均可导致小鼠肝损伤，但急性损伤肝组织病变明显，慢性给药似乎出现适应性恢复。肝损伤模型小鼠具有胆汁酸代谢等特征。雷公藤甲素可诱导体外肝细胞凋亡的机制与影响线粒体结构功能、促进释放细胞色素C有关。
（四）小结
经初步的观察和文献分析发现，雷公藤制剂所致肝损伤多表现为肝细胞损伤型，基础疾病多与类风湿关节炎等自身免疫性疾病有关。
线粒体在肝损伤过程中发挥重要的作用。药物可通过诱导氧化应激反应从而导致线粒体途径的损害，也可以通过适应性免疫调节导致线粒体持续损伤，引起肝细胞凋亡坏死。
雷公藤最主要的活性成分之一雷公藤甲素可诱导小鼠肝损伤，其部分机制与调节细胞色素C及其线粒体结构功能、促进肝细胞凋亡有关。
雷公藤肝损伤的临床特点、生物标志物与适应症免疫相关毒理机制等尚需要大力研究。
★黄海燕,钟建理,饶伟文.市售雷公藤多苷片中雷公藤内酯甲含量比较[J].中国药业,2018,27(21):38-40.
雷公藤多苷片现行标准为国家食品药品监督管理局国家药品标准WS-B-3350-98-2011，其含量测定均以雷公藤内酯甲为指标，每片含雷公藤内酯甲不得少于10μg。本研究对不同厂家雷公藤多苷片（雷公藤多苷片共10批，均为市售品）中雷公藤内酯甲的含量进行了比较。测定结果见表2。
9家生产厂家的雷公藤多苷片中雷公藤内酯甲含量差异较大，最高为30.2μg，最低为6.7μg，其中有2个厂家不合格（标准规定每片不得少于10μg）。样品中雷公藤甲素的含量，结果最高为每片7μg，最低则为0（未检出），最大相差7倍。不同厂家的雷公藤多苷片质量不一，而其有效治疗量与最小中毒量比较接近，应同时规定制剂标准含量的上下限，以规范企业生产，保证用药安全、有效。
★罗岚,江振洲,张陆勇.雷公藤多苷肝毒性发生机制及减毒相关研究进展[J].药物评价研究,2017,40(10):1504-1509.
针对雷公藤多苷的肝毒性作用，总结近十年对雷公藤多苷肝毒性作用及机制的研究进展，并对其毒性物质基础进行了分析，对相应的配伍减毒药物以及其保护机制进行了总结分析。
李金洋,李军,王君明,崔瑛.雷公藤多苷致肝毒及其减毒的研究进展[J].中国老年学杂志,2016,36(17):4359-4361.
★邓金宝. 新雷公藤多苷组方及其药效学研究[D].广州中医药大学,2015. 硕士论文
1.指纹图谱的研究结果表明：11个厂家雷公藤制剂的指纹图谱存在显著性差异。
2.含量测定的结果显示，11个厂家雷公藤制剂中4个有效成分的含量有显著性地差异，最高与最低含量分别相差64.0、15.5、250.5、6.0倍。其中雷公藤内酯醇含量最高的是湖南千金协力药业有限公司生产的雷公藤多苷片。
3.采用炮制的方法，将雷公藤内酯醇水解生成雷公藤内酯三醇。
4.在制备雷公藤内酯三醇的基础上，对雷公藤多苷整体进行炮制，将雷公藤多苷中的雷公藤内酯醇转化为雷公藤内酯三醇，再补加一定量的雷公藤内酯三醇，组成雷公藤新多苷，获得了雷公藤新多苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（含雷公藤内酯醇、雷公藤内酯三醇）。
5.雷公藤多苷及新多苷Ⅱ能显著降低NS（肾病综合征）大鼠的24h尿蛋白排泄量，二者对NS的疗效虽无显著差异,但新多苷Ⅱ起效更快；新多苷Ⅱ能显著升高白蛋白水平；新多苷Ⅱ能显著降低总胆固醇水平；雷公藤多苷及新多苷Ⅱ、Ⅲ能显著降低甘油三酯水平；各治疗组均有不同程度的改善NS大鼠肾脏病理状况，恢复肾小球正常的生理结构与功能。
结论：
湖南千金协力药业有限公司生产的雷公藤多苷中雷公藤内酯醇等有效成分的含量都比较高，可满足实验的需求，因此，以该公司生产的雷公藤多苷作为本实验的药物来源。
雷公藤新多苷Ⅱ能显著减少NS大鼠尿蛋白的排泄量，提高血浆白蛋白水平，降低血脂，改善肾功能。从整体上来看,新多苷Ⅱ对NS的治疗起效更快，而雷公藤多苷对NS的治疗更持久，二者对NS的疗效无显著差异。表明雷公藤新多苷Ⅱ达到了持效的目的,为减毒研究打下了基础。
★曲亮. 基于鞘脂代谢组学雷公藤甲素和雷公藤多苷片药效和毒性作用研究[D].北京协和医学院,2015. 博士论文
雷公藤甲素被认为是雷公藤的重要活性物质，是其药效和毒性作用的重要物质基础。现有研究表明雷公藤甲素通过诱导T细胞凋亡和下调多种IL炎症因子两种途径实现其抗炎效果。对于其毒性作用的研究发现氧化应激和细胞凋亡可能是两大重要的毒性机理。
我们先前的研究发现雷公藤甲素可通过调节鞘脂的代谢来抑制迟发型超敏反应，我们推测鞘脂可能在雷公藤的治疗与毒性作用过程中发挥着重要的调节作用。
我们以Balb\C小鼠建立了迟发型超敏反应动物模型，并给予低、中、高三个剂量的雷公藤甲素以及两种不同厂家的雷公藤多苷片。
结果显示：
低剂量的雷公藤甲素和不同剂量的雷公藤多苷片对于迟发型超敏反应均有显著的抑制作用，而高剂量的雷公藤甲素不仅无明显的抑制作用，还引起肝脏的显著病理异常。高剂量的雷公藤多苷片可引起肝和肾的组织病理异常。此外，高剂量的雷公藤甲素和雷公藤多苷片都会引起肝脏和肾脏的生化指标(ALT、AST、BUN)和氧化应激(SOD、MDA、GSH)的显著异常。
雷公藤甲素的药效和毒性作用与鞘脂代谢紧密相关，并与给药剂量呈高度的相关性，雷公藤甲素不仅会影响鞘脂种类及亚类的水平，同时也改变了组织中不同碳链和不同不饱和度的鞘脂的比例组成。其中低剂量的雷公藤甲素可下调二氢神经酰胺(dhCer)、神经酰胺(Cer)和1-磷酸-神经酰胺(Cer-1-P)的水平，但高剂量的雷公藤甲素和雷公藤多苷片主要引起神经酰胺(Cer)、神经酰胆碱(SM)、神经鞘氨醇(Sph)的显著升高。同时雷公藤甲素和雷公藤多苷片还主要引起长链鞘脂(C16-C20)的比例显著升高，并影响不同饱和度的鞘脂的相对比例，低剂量和中剂量的雷公藤甲素主要引起组织中饱和HexCer的比例升高，高剂量的雷公藤甲素主要引起组织中饱和Cer的比例升高；低剂量的雷公藤多苷片主要引起组织中饱和dhCer和SM的比例降低，而高剂量的雷公藤多苷片主要导致组织中饱和Cer和HexCer的比例降低。
雷公藤多苷片能够导致多利，关键的鞘脂代谢酶的转录水平发生明显的变化，包括肝中CerS1、Smpd1、2、 Asah1、2、肾脏中Degs1、Smpd1、2、Asah1、2以及脾脏中的Smpd1、2。此外，组织中6种神经酰胺合成酶CerS的转录水平变化存在显著的差异，引起组织中不同长度碳链鞘脂的比例变化的存在差异。对于鞘脂合成代谢酶的转录水平分析，帮助我们对雷公藤多苷片调控鞘脂及其亚类的代谢变化和机制有了更深入的了解，包括鞘脂代谢酶mRNA表达水平的变化、相应的不同类型鞘脂含量的变化和不同碳链长度鞘脂分布的变化。另一方面，这些结果也帮助我们找到在雷公藤甲素药效和毒性作用过程中关键的鞘脂合成代谢酶；将为雷公藤的减毒增效研究提供了重要的信息，从而降低雷公藤临床使用风险。生物统计学分析发现的重要生物标志物和鞘脂代谢酶与雷公藤甲素和雷公藤多苷片的药效作用和毒性作用密切相关。总之，雷公藤甲素及雷公藤多苷片可引起鞘脂代谢的显著变化，这可能是其药效和肝肾毒性作用的重要分子机制，发现的重要生物标志物可作为雷公藤疗效和毒性作用评价的潜在指标。同时，关键代谢酶也是雷公藤药效作用和毒性作用的重要靶点。
我们从湖北黄石与湖南协力生产的两种雷公藤多苷片中分别初步鉴定了92种和132种化合物，这些化合物主要为二萜类、三萜类和生物碱类成分，两种厂家的雷公藤多苷片中存在42种共有成分，两种厂家的雷公藤多苷片成分差异较大。42种共有成分的峰面积分别占湖北黄石和湖南协力制剂的总峰面积的48.0%和45.8%，两种制剂的共有成分的含量存在差异。本研究揭示了两种雷公藤多苷片在成分种类和含量上的差异，从而帮助我们从物质基础的角度来解释两种厂家雷公藤制剂在毒性和药效作用上的差异。
雷公藤甲素在小鼠体内主要发生羟基化、脱氢、水解、水解+羟基化、脱氢+羟基化等I相代谢，然后雷公藤甲素及其I相代谢产物又会进一步结合Cys、GSH、Glu生成II相代谢产物。肝脏是雷公藤甲素在体内的主要代谢器官，共检测到了45种代谢产物，特别是检测到了14种与Cys和GSH结合的活性代谢产物。在肾脏和血浆中也分别检测到了1种和3种Cys和GSH结合代谢产物。GSH和Cys结合是雷公藤甲素体内的重要代谢反应，该代谢反应可能与雷公藤甲素的肝肾毒性作用相关。雷公藤甲素在小鼠体内经历快速的代谢和消除过程，在10mmin和30min，代谢物种类最多，30min后其数量显著降低。在肝脏和肾脏中分别检测到42种和32种原型成分，包括二萜类、三萜类和生物碱类成分。在肝脏和肾脏中各检测到58种和45种相关代谢产物。检测到的这些成分以及相应的代谢产物为雷公藤多苷有效成分和毒性成分研究奠定了重要的基础。
★王璟. 雷公藤多苷片的质量评价与血清药物化学研究[D].河南中医学院,2014. 硕士论文
①通过色谱图比较，同厂家不同批号的雷公藤多苷片色谱成分峰数目差异不明显，而不同厂家的雷公藤多苷片色谱成分峰数目差异很大，A厂家测出78个峰为最多，B厂家测出57个峰为最少，五个厂家的共有色谱峰为10个；
②根据标准曲线计算各含量可知，同厂家不同批号的雷公藤多苷片所含的雷公藤甲素含量存在微小差异，最高含量是最低含量的1.4倍；不同厂家的雷公藤多苷片所含的雷公藤甲素含量存在很大差异，E厂雷公藤甲素含量分别是B厂与D厂的17倍左右；不同厂家及批号的雷公藤多苷片所含雷公藤酯甲含量差异均不大，倍数在1.4-2.2之间；综合比较，A、C、E三厂药物所含的雷公藤甲素和雷公藤酯甲含量相似，都较高于B厂与D厂，A、C、E三厂中A厂含量位居中间。
结论：
①通过比较，不同厂家及批号雷公藤多苷片的色谱成分峰和指标成分含量均存在差异，又因鉴于雷公藤甲素、酯甲的量效关系，由上述研究结果可推测A厂药物的临床疗效可能更好，为更好地服务临床，需严格界定雷公藤多苷片质量规范标准中的指标成分范围，并控制其原材料及生产工艺的一致性；
②血清药物化学研究表明不同厂家雷公藤多苷片的入血成分和入血含量存在不同，怀疑是引起雷公藤多苷片不良反应的因素之一，对其他入血成分进行鉴定可为雷公藤多苷片的研发提供新思路。
★王爱武,王楠楠,刘帅,侯宁.不同雷公藤制剂雷公藤甲素、雷公藤内酯甲及雷公藤总内酯含量的比较[J].中南药学,2015,13(10):1081-1085.
采用HPLC法测定雷公藤甲素、雷公藤内酯甲的含量，采用紫外分光光度法测定雷公藤总内酯的含量，比较不同厂家3种成分日用量的差异。
结果：
雷公藤片中雷公藤甲素、雷公藤内酯甲及雷公藤总内酯3种成分的含量为最高，其次为雷公藤多苷片，昆明山海棠片最低，雷公藤甲素仅为雷公藤片的1/50、雷公藤内酯甲及总内酯为雷公藤片的1/8～1/10。
临床上雷公藤甲素最高用量为53μg/d、最低用量仅为1.8μg/d，雷公藤内酯甲最高用量为1.2 mg/d、最低用量为0.1 mg/d，雷公藤总内酯最高用量为8.4mg/d、最低用量为1.3 mg/d。
同一厂家不同批号的雷公藤片雷公藤甲素相差近5倍、雷公藤内酯甲相近、总内酯相差近1倍。
结论：
不同雷公藤片、雷公藤多苷片、昆明山海棠片中雷公藤甲素、雷公藤内酯甲及雷公藤总内酯的日用量存在明显差异，以雷公藤片最高、其次为雷公藤多苷片、昆明山海棠片为最低。
同一厂家不同批号的雷公藤片之间、雷公藤多苷片之间及不同厂家的雷公藤多苷片之间所测成分均有一定的差异，但不同厂家的昆明山海棠片相差不大。
★张洁,段宏泉.紫外分光光度法测定雷公藤多苷片和不同产地药材中总生物碱的含量[J].天津医科大学学报,2009,15(03):354-356+361.
不同厂家雷公藤制剂和不同产地雷公藤药材中总生物碱含量差异巨大。
★黄文华,郭宝林,斯金平. 雷公藤制剂中雷公藤甲素和总生物碱含量的比较研究[A]. 第五届全国雷公藤学术会议论文 2008年9月
各种不同制剂中雷公藤甲素和总生物碱的含量差异很明显，在雷公藤片中的含量较高（雷公藤甲素在7.39～11.23ug/片范围，雷公藤总生物碱含量约9.6%），雷公藤多苷片和昆明山海棠片中的含量相对较低些（除上海复旦复华制药有限公司生产的雷公藤多苷片和湖南协力药业有限公司生产批号为050402的雷公藤多苷片外）。不同厂家生产的、不同批次的雷公藤多苷片中雷公藤甲素存在着显著差异，最高值和最低值之间相差在100倍以上，这势必会影响到这些制剂的临床疗效和用药安全。
另外，在各制剂中雷公藤甲素含量差异趋势与其总生物碱含量差异趋势相一致。
各生产厂家使用的原料药材质量差异和生产制备工艺及其质量控制不稳定性，可能是各制剂之间质量存在差异的主要原因之一。
★庄莹,宋敏,杭太俊,潘丽,张正行.雷公藤多苷片中雷公藤总内酯及雷公藤内酯醇的测定[J].药物分析杂志,2008,28(01):36-40.
测得市售雷公藤多苷片中雷公藤总内酯含量在0.061%～0.363%范围内，雷公滕内酯醇含量在0.002%～0.200%范围内。市售雷公藤多苷片中雷公藤总内酯及雷公藤内酯醇含量差异较大，应该加强其质量控制、保障用药安全与有效。
★金芳,刘法千.雷公藤多甙片的质量探讨[J].中成药,2000(06):64-65.
以薄层扫描法测定3个不同厂家（浙江得恩德制药有限公司1号2号、江苏泰州制药厂3号4号、上海某制药厂5号6号）生产的6批雷公藤多甙片的雷藤甲素含量，结果：
浙江得恩德制药有限公司和江苏泰州制药厂生产的雷公藤多甙片毒副作用较小，上海某制药厂生产的雷公藤多甙片毒副作用较大，与其雷公藤甲素含量高低顺序相符。为保证用药安全，必须严格控制片剂中雷公藤甲素含量。
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发表于 2019-10-20 16:10:17
发表于 2020-8-30 05:49:21
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