他克莫司升血糖作用可能与其影响肠道菌群有关

大光

　　移植术后糖尿病（PTDM）是实体器官移植术后的重要并发症，肾移植术后1年内PTDM的发生率约为30%～50%，可明显影响移植物的存活。除肥胖、家族遗传史等因素外，肾移植术后长期使用免疫抑制剂也是导致PTDM发生的主要原因。
　　Karlsson等研究发现，糖尿病患者与非糖尿病患者的肠道菌群有差异，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者肠道菌群的厚壁菌门菌明显减少。越来越多的研究也表明，肠道菌群可通过代谢产物短链脂肪酸（SCFA）来影响血糖代谢。
　　四川大学华西医院通过分析注射他克莫司（FK506）大鼠的体内SCFA和血糖的变化，探讨FK506对SCFA和血糖代谢的影响。


　　实验采用健康雄性SD大鼠10只，，将10只大鼠分为FK506组和对照组，每组各5只。
　　结果发现：
　　（1）两组大鼠相对体质量和血糖的比较
　　两组大鼠给药期间的相对体质量变化：对照组大鼠第2、3、4周的相对体质量明显高于第1周（均为P＜0.01），而FK506组大鼠第3、4周的相对体质量明显低于第1周（P＜0.01～0.05）。与对照组比较，第2、3、4周FK506组大鼠的相对体质量均降低，差异均有统计学意义（均为P＜0.05）。
　　两组大鼠给药4周后血糖水平变化：注射葡萄糖后0、30、60 min时，FK506组大鼠的血糖水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01～0.05），注射葡萄糖后90、120 min时，两组的血糖水平比较，差异均无统计学意义（均为P＞0.05）。
　　（2）两组大鼠体内SCFA含量的比较
　　两组大鼠血液样本中SCFA变：与对照组比较，FK506组大鼠血液中丁酸、异戊酸和戊酸含量略有升高，但差异均无统计学意义（均为P＞0.05）。对照组大鼠血液中未检测出甲酸、乙酸、丙酸和异丁酸（即在检测临界值下），FK506组大鼠血液样本中未检测出甲酸，仅有1只大鼠血液中检测出乙酸、丙酸和异丁酸。
　　两组大鼠粪便样本中SCFA变化：与对照组比较，FK506组大鼠粪便中乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸和戊酸含量均降低，差异均有统计学意义（P＜0.01～0.05）。对照组和FK506组大鼠粪便中未检出甲酸。以上结果表明，FK506给药后大鼠粪便中SCFA含量明显降低。
　　肾移植受体术后长期联合使用钙神经蛋白抑制剂（CNI）+吗替麦考酚酯（MMF）+肾上腺皮质激素的免疫抑制方案是PTDM的主要危险因素，CNI中的FK506较环孢素（CsA）更易导致PTDM发生。Gnatta等发现服用FK506的肾移植受体的PTDM发生率为24.6%，而服用CsA的肾移植受体则为17.2%。
　　肠道中的SCFA主要由远端结肠细菌发酵粗纤维食物产生，通过结肠上皮细胞表面表达的单羧酸转运蛋白Ⅰ和钠耦合单羧酸转运蛋白Ⅰ转运进入血液循环，可直接影响外周组织的代谢和功能。SCFA中90%～95%为乙酸、丙酸和丁酸，可参与糖代谢并预防胰岛素抵抗，其中乙酸是胆固醇合成的底物，可通过中枢下丘脑机制抑制食欲，丙酸是蛋白质、糖、脂肪合成的前体，丁酸是结肠上皮的主要能量来源。Fernandes等对正常对照和高胰岛素血症的受试者静脉注射乙酸，发现乙酸可使体内游离脂肪酸下降，且游离脂肪酸的下降水平与胰岛素抵抗水平呈负相关，表明乙酸可减少脂类分解并改善胰岛素抵抗。Perry等发现乙酸可通过激活副交感神经，从而促进胰岛素和生长激素的分泌。
　　SCFA对于血糖的调节具有明确的作用，但FK506对移植受体血糖水平的影响是否与SCFA有关仍不清楚。当糖尿病患者的胰岛素分泌减少或产生胰岛素抵抗时，机体糖利用率下降，而脂肪、蛋白利用率升高，可致体质量下降。本研究报道了大鼠注射FK506后体质量、血糖水平以及体内SCFA含量的变化。我们发现大鼠服用FK506后，与对照组比较，FK506组大鼠的相对体质量显著降低，血糖水平显著升高，粪便中的SCFA显著降低，提示FK506导致血糖水平的升高可能由粪便SCFA含量降低引起。而FK506组和对照组大鼠血液中SCFA含量则无显著差异，可能与FK506主要影响肠道菌群相关。
　　本研究仍有一定局限性。首先，粪便SCFA大部分由肠道菌群分解产生，研究未对大鼠各类肠道菌群进行观察；其次，大鼠饮食及肠道菌群与人类的差异，以及临床肾移植受体同时服用其他免疫抑制剂的偏倚，导致此研究结果不能直接转化至临床，仍需进一步的实验加以验证。
　　综上所述，FK506可导致大鼠血糖水平升高，这种升血糖的作用可能由大鼠粪便SCFA含量降低引起。


本文摘自《他克莫司对大鼠体内短链脂肪酸的影响》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：黄中力，蒋亚梅，宋涂润，王显丁，范钰，刘金鹏，王志灵，王莉，林涛
作者单位：四川大学华西医院泌尿外科
原文来源：《器官移植》 2018年7月 第9卷第4期