原题：
移植受者，对「One dosage fits all」 say NO！
作者：西安交通大学第一附属医院 薛武军教授
来源：丁香园 2019年11月28日
作者简介：
一级主任医师，二级教授，博士生导师；西安交通大学器官移植研究所所长；西安交通大学第一附属医院肾脏病医院院长；中华医学会器官移植学分会候任主任委员；中国人体器官捐献与移植委员会委员；中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会主任委员；中国医师协会器官移植医师分会副会长；中国生物医学工程学会透析移植分会副主任委员；中国研究型医院学会移植医学分会副主任委员
终末期器官疾病患者熬过漫长的器官等待期后终于迎来了新生：器官移植手术。因此很多器官移植受者会将手术这一天定为自己新的「生日」，对新的移植器官倍加珍惜。然而自身的免疫系统又将这外来的「宝贝」视为异物，会对其发动攻击而发生排斥反应，器官移植发展的早期阶段，因为没有有效的免疫抑制剂，移植也常常因此而失败。免疫抑制剂如环孢霉素、吗替麦考酚酯、他克莫司等的出现，大大改善了这一局面。
全球第一个吗替麦考酚酸（MPA）类药物是罗氏公司生产的吗替麦考酚酸酯（MMF，商品名：骁悉）于 1995 年美国上市，使肾移植受者术后第一年的急性排斥反应发生率以及移植物失功率大大降低。最新的 2017 年美国 OPTN/SRTR 的年报显示：肾移植受者术后 1 年内的急性排斥反应发生率为 9%，术后 6 个月内来自于死亡供体的的移植肾的丢失率为 4.3%。
2009 年诺华公司生产的麦考酚钠肠溶片（EC-MPS，商品名：米芙）在中国上市。期间，国内也有诸多 MMF 陆续上市。
移植术后根据环孢霉素、他克莫司等的浓度调整剂量已经成为常规，但 MPA 类药物目前仍是以经验性调整剂量为主，那么是不是真的不需要对此类药物进行浓度监测呢？本文将带你一探究竟。
为什么 MPA-TDM（MPA 的治疗药物监测）势在必行？
MPA 类药物的作用机制：口服 MMF 和 EC-MPS 后迅速水解为有生物活性的吗替麦考酚酸（MPA），而 MPA 可强效地、高度选择性地、可逆地和非竞争地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）的活性，有效阻断淋巴细胞 DNA 和 RNA 的合成，使细胞增殖停留在 S 期。因此在细胞性排斥反应和体液性排斥反应中均发挥重要作用。
但 MPA 类药物的个体差异比较大，有效浓度和毒性浓度之间差异小，属于窄治疗窗药物，其暴露水平与排斥反应和毒副作用相关。
在如今精准医疗及个体化治疗时代，「One dosage fits all」已经不适用于移植受者。国际移植学会于 2011 年发表了针对 MPA 类药物进行浓度监测的共识（罗马共识） 。
1. MPA 暴露与疗效、毒副作用密不可分
《Transplantation》上最近发表的一篇综述系统分析了 MPA-AUC 与急性排斥反应的关系（27 个队列，N = 3794）及毒副作用（22 个队列,N = 3225）的关系，结果显示（表 1）：
94.8% 的病例显示 MPA-AUC 与急性排斥反应显著相关或有相关趋势。在 MPA 与他克莫司联用和测定了游离 MPA 浓度的队列中，分别有 95.8% 和 100% 的病例显示 MPA-AUC 与毒副作用显著相关。
表1 MPA-AUC 与急性排斥反应和毒性之间的关系
随机对照研究显示，受者的 MPA 暴露水平不同（低、中、高暴露组平均 MPA-AUC 分别为 16.1 mg·h/L、32.2 mg·h/L、60.6 mg·h/L），BPAR(经活检证实的急性排斥反应) 的发生率不同4-5 (如图1 所示)。其他三个大型的临床研究 (APOMYGRE 研究、FDCC 研究、OPTICEPT 研究) 也同样证实了 MPA 暴露与急性排斥反应显著相关。
图1 BPAR 与 MPA 暴露的关系
一项纳入 125 个肾移植受者的临床研究结果表明，MPA 暴露量的谷浓度中位值增加 1 mg/mL，将明显增加贫血、白细胞减少症、腹泻与病毒感染的概率（表2）。另有研究显示当 MPA-AUC 超过 60 mg·h/L 时贫血和白细胞减少症发生率明显增多。
表2 MPA 浓度与不良反应发生风险的关系
2. MPA 的药代动力学具有较大的个体差异
MPA 类药物的个体间药代动力学差异可在 10 倍以上，且 EC-MPS 的谷浓度的个体差异高于 MMF（64% VS 24-42%）。
究竟是哪些因素影响了 MPA 类药物的药物代谢动力学和药物效应动力学（PK/PD）呢？
（1）性别、种族和体重
对健康志愿者、肝肾移植受者等不同组受试者的药代动力学实验室数据表明，性别对 AUC 的差异无临床意义，种族差异对 MPA 的药动学参数无显著影响，而体重对 MPA 和 MPAG 的药动学参数均有一定影响。
（2）肾脏或肝脏损伤
严重肾功能损害 (肌酐清除率＜25 mL/min) 时，肾脏对 MPAG 的清除减少，导致 MPAG 浓度升高，进而取代 MPA 而结合白蛋白，使得游离 MPA 增加；
如果同时肠肝循环受到抑制时，则会造成游离 MPA 增加，而总的 MPA 和结合的 MPA 的暴露减少。低白蛋白血症引起 MPA 总暴露下降，但不影响游离 MPA 浓度，因此在上述情况下可检测游离 MPA 浓度来评估 MPA 的暴露1（图2）。
GFR：肾小球滤过率 EHC：肠肝循环
图2 不同生理条件下游离 MPA 与总 MPA 的暴露的变化
（3）药物相互作用
质子泵抑制剂（PPI）类药物，可导致胃内 pH 值升高，降低 MPA 暴露。
大剂量糖皮质激素可降低 MPA 暴露。
CsA 可使 MPA 浓度降低 30-40%, 原因可能是由于 CsA 作用于多重耐药蛋白 2（MRP2）而抑制 MPAG（无活性，但可在肠道微生物的作用下转换为 MPA）的肠肝循环。他克莫司对 MPA 的暴露无影响。
敲黑板！MPA 类药物之间药代和药效动力学（PK/PD）的差异不容忽视！
临床研究表明，PK/PD 的差异不仅仅是由于制剂类型不同，如 MMF 与 EC-MPS 的差异，同时也广泛存在于相同剂型的 MPA 类药物中。
不同剂型间差异确实存在：
有关稳定期的肾移植受者的临床研究表明：由于 EC-MPS 是在小肠内水解为 MPA，因此其吸收效率依赖于胃排空，达峰时间比 MMF 平均晚了一倍，且个体差异更大且这种差异并不随着移植后时间的推移得到改善，而这种差异在转换为 MMF 后可得到明显改善（图3）。肠溶片较高药代动力学的变异性使得用 EC-MPS 时 MPA-TDM 比 MMF 更具挑战性，峰谷波动值也显示 MMF 更稳定，比 EC-MPS 浓度波动低约 20%。MMF 产生更可靠的药代动力学特征（表3）。
图3 不同 MPA 之间 AUC 的差异
表3 MMF 和 EC-MPS 之间的 PK/PD 的差异
基于浓度-时间基础的群体药代动力学研究分析了七项临床研究共 259 个肾移植受者，结果显示使用 EC-MPS 治疗的受者的 MPA 吸收率低于 MMF。而且 EC-MPS 的吸收半衰期长于 MMF(0.23 h vs 0.17 h), EC-MPS 的夜间吸收也更慢，也导致了在检测 MPA-TDM 时，晨起服药前的 MPA 浓度要高于 MMF。
相同剂型同样存在差异：
一项单中心、随机、开放标签、4 种不同品牌的 MMF（印度公司生产的 Renodapt、Mycept、Cellmune 和瑞士罗氏公司生产的 CellCept）、4 个周期、4 个序列的交叉研究17，共纳入 32 位 18-55 岁健康男性受试者，对 4 种 MMF 展开药代动力学分析，以 CellCept 为参比制剂，评估 MPA 类药物在体内的差异。研究结果显示：
相同剂型的不同药物 MPA-AUC 在 24 小时内无明显差异， 但 6 小时内差异显著（图4）；
不同 MMF 产生的 MPA 的 Cmax和 Tmax等药动学参数存在明显差异，Cmax的比值超出标准范围，甚至未达到生物等效性标准（表4和表5）；
相同剂型的溶解曲线也存在显著差异（图 5）。
图4 四种药物 0-48 小时内的 MPA-AUC 相似，但 0-6 小时内有明显差异
表4 相同剂型的不同药物产生的 MPA 药动学参数差异明显
表5 相同剂型不同药物产生的 MPA 间对比超出标准范围
图5 四种药物的溶出曲线
总之，生物等效性试验并不能保证患者在更换同类同剂型的药物后治疗结果具有持续性，这一点值得引起临床医生的注意！
美国移植协会，国际心肺移植协会, KDIGO 等权威机构表示在同种类药物的不同品牌的药物之间切换时应谨慎并严格管理。
有哪些值得推荐的 MPA-TDM 监测方法？
目前，MPA 浓度的检测方法有 HPLC（高效液相色谱法）和 EMIT（酶增强免疫分析法），HPLC 法准确度和特异性好但操作复杂， EMIT 法简便，但结果高约 10～20%。
而评估 MPA-AUC 的方法根据采样点可以分为全点采样法（Full-AUC）, 有限采样法（LSS）和单点采样法。
目前最常用和可行的是 LSS 法，采用贝叶斯法或多元线性回归方程估算 MPA 的 AUC。但罗马共识明确指出该方法不适用于 EC-MPS，原因是既往的计算公式和 MPA-AUC 30-60mg.h/L 的参考范围都是基于 MMF 的临床研究。
2016 年的研究也显示：如果采用 6 小时内 LSS 法检测 MPA-AUC，使用 EC-MPS 的人群的检测失败率高达 35%，原因可能是 EC-MPS 延迟吸收导致的谷浓度的增高和峰值的延迟。
图6 MPA 浓度的实验室检测方法
图7 MMF 和 EC-MPS 的 LSS 法检测的失败率
总的来说，目前国内外已对 MPA 类药物的 PK/PD 和浓度的监测开展了大量的科学研究，其结果均揭示了该类药物在患者体内显著的个体差异，以及 MPA 的暴露水平和临床疗效及毒副作用显著相关。
因此是时候和固定剂量的经验用药 Say No 了，而应该根据药物的浓度进行个体化用药。而且研究显示不同剂型的 MPA 类药物及相同剂型的 MMF 之间的 PK/PD 也是存在差异的。移植受者体内环境复杂，存在多种合并用药，而在健康人群中进行的生物等效性研究不能准确反应移植受者体内的状况。
所以在精准医疗的大背景下，为了最大程度的保证患者用药的有效性与安全性，临床医生在使用或更换 MPA 类药物时应当尤其重视潜在的排斥风险并评估 MPA-TDM 的可行性和方便性，保持药物治疗的一致性和平稳性。
责任编辑：Tina
题图及文章中配图来源 | 站酷海洛创意
参考文献 略
【链接】
中国DCD肾移植受者应用麦考酚钠肠溶片的药物浓度监测————基于米芙的免疫抑制方案在中国心死亡器官捐献肾移植患者中的疗效研究中期结果
http://bbs.transplantation.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75606
肾移植术后如何优化MPA类药物应用方案
http://bbs.transplantation.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86547
麦考酚酯治疗药物监测罗马共识解读及在中国的应用
http://bbs.transplantation.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=70628
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