《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》解读

大光

　　2020年1月11日，中华医学会内分泌学分会《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》首发新闻发布会在青岛汇泉王朝大酒店举行。指南制订修订工作组的相关专家及来自全国的十多家专业、大众媒体代表共同参加了本次新闻发布会。
　　本指南针对高尿酸血症与痛风10个临床问题，以3条总则和10条推荐意见呈现。前者是所有患者都应遵守的治疗原则，后者是针对特定目标人群和临床情况的建议。


一、3条总则


　　①建议所有高尿酸血症与痛风患者保持健康生活方式：
　　包括控制体重、规律运动；限制酒精及高嘌呤、高果糖饮食的摄入；鼓励奶制品和新鲜蔬菜的摄入及适量饮水；不推荐也不限制豆制品的摄入。
　　②建议终生关注血尿酸水平的影响因素，始终将血尿酸水平控制在理想范围：
　　所有患者应知晓需要终生将血尿酸水平控制在目标范围 240～420 μmol/L，并为此可能需要长期甚至终身服用降尿酸药物。
　　③建议所有高尿酸血症与痛风患者都应了解疾病可能出现的危害，并定期筛查与监测靶器官损害和控制相关合并症。


二、高尿酸血症定义不分性别


　　之前对于高尿酸血症（HUA）诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L。最新指南中HUA不分性别，无论男性还是女性，非同日2次血尿酸水平超过420μmol/L为诊断标准。


三、高尿酸血症分型要结合两项指标


　　痛风的诊断推荐采用2015ACR/EULAR的分类标准（1B）。
　　新指南建议年轻起病（30岁以内发病）或有家族史的痛风患者依据24小时尿尿酸排泄量（FEUA）和肾脏尿酸排泄分数（UUE）进行高尿酸血症的临床分型（2B）。将HUA分为肾脏排泄不良型、肾脏负荷过多型、混合型和其他型。
　　肾脏排泄不良型：FEUA（mg/d/1.73㎡）≤600；UUE（%）＜5.5
　　肾脏负荷过多型：FEUA（mg/d/1.73㎡）＞600；UUE（%）≥5.5
　　　　　　混合型：FEUA（mg/d/1.73㎡）＞600；UUE（%）＜5.5
　　　　　　其他型：FEUA（mg/d/1.73㎡）≤600；UUE（%）≥5.5


四、什么情况被称为亚临床痛风？


　　亚临床痛风概念：无症状高尿酸血症和痛风是一连续的病理过程，部分无症状高尿酸血症患者关节内也存在尿酸盐晶体，甚至出现周围组织的损伤，如骨侵蚀。这部分内容在痛风的诊断及高尿酸血症的临床分型中，亦是第一次被提出的概念。
　　无症状高尿酸血症患者，关节超声、双能CT或X线发现尿酸钠晶体沉积和痛风性骨侵蚀可作为亚临床痛风的依据，可启动相应的治疗。（2C）。


五、亚临床痛风的治疗建议


　　当血尿酸水平≥480μmol/L时，采用药物治疗，秋水仙碱连续使用3-6个月，同时碱化尿液3-6个月，建议这部分患者血尿酸水平控制在＜360μmol/L的水平。


六、无症状的高尿酸血症患者起始药物治疗的时机及控制目标


　　建议无症状高尿酸血症患者出现下列情况时起始降尿酸药物治疗：血尿酸水平≥540 μmol/L（2B）或血尿酸水平≥480 μmol/L且有下列合并症之一：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害（≥CKD2期）（2B）。
　　无合并症者，建议血尿酸控制在＜420 μmol/L；伴合并症时，建议控制在＜360 μmol/L（2C）。


七、痛风患者起始降尿酸药物治疗的时机及控制目标


　　对于痛风患者来说，没有合并症时，血尿酸水平≥480μmol/L就应该起始降尿酸治疗，血尿酸控制目标为＜360μmol/L。
　　当存在痛风发作≥2次/年、痛风石、慢性痛风、肾结石、慢性肾病、高血压、糖尿病、血脂异常、脑卒中、冠心病、心力衰竭和发病年龄＜40岁等情况之一时，血尿酸水平≥420μmol/L就起始降尿酸治疗，血尿酸控制目标为＜300μmol/L。
　　不建议将血尿酸长期控制在＜180μmol/L的范围。


八、痛风急性发作期要不要进行降尿酸治疗？


　　2019中国高尿酸血症与痛风诊疗指南中提到，痛风急性发作时应该待症状缓解2-4周再起始降尿酸治疗，正在服降尿酸药物者不建议停药（2B）。
　　这个问题也是最近争议较大的问题，源于最新的2020ACR痛风临床实践指南(草案)中的相关观点，2020ACR痛风临床指南草案提到：痛风患者在急性发作时，一旦判断患者具有降尿酸治疗的指征，有条件推荐发作期间就应开始降尿酸治疗，而不是等急性发作缓解后再开始降尿酸治疗。究竟是否应该在急性期给予降尿酸治疗，需要遵循个体化治疗。
　　北京积水潭医院伍沪生教授指出，痛风急性发作期主要目标是缓解症状，不主张马上起始降尿酸治疗。在急性发作期起始降尿酸，血尿酸大起大落，原来痛风患者关节沉积的结晶释放到关节腔，会延长急性发作期，甚至诱发其他的病症，极大增加患者的痛苦。美国ACR痛风指南目前是一个草案，但是2012年ACR亦持这个观点，提到在痛风急性期在充分抗炎的基础上就可以启动降尿酸治疗，但是这些推荐的证据级别只有C级（2012年证据级别），相比我们指南给出的B级推荐，证据级别还是有一定差距的。但是对于一些重症痛风患者来说，病程长，痛风石已经形成，病痛不容易缓解，因此短期内不容易找到缓解期予以降尿酸治疗，这种情况在充分抗炎治疗的基础上给予降尿酸治疗是有帮助的，因此降尿酸治疗要讲策略。


九、痛风急性发作期的抗炎镇痛治疗


　　推荐尽早使用小剂量秋水仙碱，首剂1mg，1h后追加0.5mg，12h后改为0.5mg qd或bid。此外NSAID也作为一线用药，而糖皮质激素作为二线镇痛药物。


十、高尿酸血症和痛风患者降尿酸药物的选择


　　推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆作为痛风患者降尿酸治疗的一线用药（1B）。但别嘌醇的使用需要注意超敏反应，尽量进行基因检测（汉族人群携带HLA-B*5801基因型频率为10%-20%），尤其是eGFR＜60ml/min/1.73㎡的高尿酸血症和痛风患者。
　　推荐别嘌醇或苯溴马隆作为无症状高尿酸血症患者降尿酸治疗的一线用药（1B）。
　　单药足量、足疗程治疗，血尿酸仍未达标的患者，可考虑联合应用两种不同作用机制的降尿酸药物，不推荐尿酸氧化酶与其他降尿酸药物联用（1C）。
　　复旦大学附属中山医院心内科戴宇翔教授指出，基于美国健保系统的非布司他心血管安全性的真实世界研究表明，非布司他与别嘌醇相比，在心血管不良事件方面无统计学差异；2019年基于东亚人群的多中心前瞻性随机对照研究（FREED研究）显示，对无症状高尿酸血症患者进行非布司他干预能显著降低心脑血管不良事件的发生率，并延缓肾功能不全的进展。综合多项循证医学证据，《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》将非布司他作为痛风患者的一线用药，起始剂量20 mg/d，2～4周可增加20 mg/d，最大剂量为80 mg/d。


十一、痛风患者降尿酸药物治疗初期预防痛风发作措施


　　推荐首选小剂量秋水仙碱预防痛风发作，至少维持3-6个月。不耐受者，小剂量NSAID或糖皮质激素作为二线用药。


十二、高尿酸血症和痛风患者有合并症时相关药物的选择


　　2019指南首次对合并症的相关用药进行了推荐，并提出了多病并存时的“综合治疗”理念。高尿酸血症与痛风常合并高血压、脂代谢紊乱和糖尿病等。这些疾病相互影响、互为因果，因此坚持“综合治疗”的原则，选择兼有降尿酸作用的药物，避免升尿酸药物。
　　高尿酸血症和痛风患者合并高血压时，建议降压药物首选氯沙坦和/或钙通道阻滞剂（2C），不推荐噻嗪类和袢利尿剂等用于降压治疗（1C）。
　　高尿酸血症和痛风合并高甘油三酯血症时，调脂药物建议首选非诺贝特；合并高胆固醇血症患者，首选阿托伐他汀钙（2B）。
　　高尿酸血症和痛风合并糖尿病的患者，降糖药建议优选兼有降尿酸作用的药物，次选不升高血尿酸的药物（2C）。


十三、高尿酸血症与痛风合并慢性肾脏疾病时降尿酸药物的选择


　　指南推荐，根据慢性肾脏疾病分期，个体化选择降尿酸药物及剂量（1C）；建议eGFR＜30 ml/min/1.73㎡（CKD4-5期）时降尿酸药物优先考虑非布司他（2C）。
　　解放军总医院第一医学中心内分泌科吕朝晖教授在答记者问时指出，慢性肾脏疾病是高尿酸血症与痛风患者常见合并症，肾功能受损影响药物代谢和排泄。别嘌醇进入人体后，在肝脏代谢为有活性的羟嘌呤醇，全部经肾脏排泄，肾功能不全时易在体内蓄积，增加药物中毒风险。而非布司他经口服后主要在肝脏代谢，经肾脏和肠道双通道排泄，与其他降尿酸药物相比，其降尿酸效果及肾脏保护作用更佳。因此，该指南将非布司他列为严重肾脏疾病合并高尿酸血症的一线推荐用药。


十四、要不要碱化尿液?


　　本次指南对碱化尿液相关问题给予明确推荐。因为低pH尿是尿酸性肾结石形成的重要原因，加上一些促进尿酸排泄的药物可导致尿酸浓度明显升高，增加尿酸性肾结石形成风险，因此这些患者进行晨尿监测，2019指南对监测和药物选择进行了详细推荐。
　　建议当高尿酸血症与痛风患者晨尿pH值＜6.0，尤其是正在服用促尿酸排泄药物时，定期监测晨尿pH值，可应用简易尿pH仪自行监测。
　　pH值＜6.0时，建议服用枸橼酸制剂、碳酸氢钠碱化尿液，使晨尿pH值维持在6.2-6.9，以降低尿酸性肾结石的发生风险和利于尿酸性肾结石的溶解。
　　关于高尿酸血症和痛风患者要不要碱化尿液一直是一个争论的问题，2020ACR草案认为，反对碱化尿液治疗，实际上服用少量的碳酸氢钠对人体尿液酸碱度无太大影响，大量摄入则会导致钙盐性肾结石风险，所以这一观点有待于RCT试验认证。


十五、难治性痛风如何治疗？


　　难治性痛风的定义：难治性痛风是指具备以下三条中至少一条：（1）单用或联用常规降尿酸药物足量、足疗程但血尿酸仍≥360μmol/L；（2）接受规范化治疗，痛风仍发作≥2次/年；（3）存在多发性和（或）进展性痛风石。
　　难治性痛风的治疗原则包括降低血尿酸水平和改善临床症状。指南提到聚乙二醇重组尿酸酶制剂（静脉注射使用）可用于难治性痛风的降尿酸治疗；在之前的共识中亦有相应内容，另外，上述药物属于尿酸氧化酶，不宜和其他降尿酸药物联用。
　　疼痛反复发作、常规药物无法控制的难治性痛风患者可考虑使用白细胞介素-1（IL-1）或肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂。
　　如痛风石出现局部并发症（感染、破溃、压迫神经等）或严重影响生活质量时可考虑手术治疗。

参考文献：
[1] 中华医学会内分泌学分会. 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南 (2019)[J],中华内分泌代谢杂志.2020,36(1).1-12.

【链接】
肾移植患者高尿酸血症的治疗
http://bbs.transplantation.org.c ... hread&tid=75273

摘读：中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范(2019版)
http://bbs.transplantation.org.c ... hread&tid=85723

大光

《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》点评概要
作者：吕朝晖1、李长贵2
作者单位：1.解放军总医院第一医学中心内分泌科；2.青岛大学附属医院内分泌与代谢性疾病科
来源：【原创】idiabetes 2020年3月23日


编者按：
　　近年来中国高尿酸血症与痛风患病率急剧增加，亟需制订基于国人研究证据的临床循证指南。为此，中华医学会内分泌学分会遵循国际通用的GRADE分级方法，采用临床循证指南制订方法、流程，邀请包括方法学家在内的多学科专家参与制订了《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》。本指南包含3条推荐总则和针对10个临床问题的推荐意见，涵盖了高尿酸血症与痛风的诊断、治疗和管理。本文就该指南的十大亮点及相应推荐意见进行简要介绍，以飨读者。


亮点之1
强调患者对疾病知晓的重要性，提出长期乃至终身治疗的理念


　　指南推荐所有患者知晓血尿酸水平升高是高尿酸血症和痛风及其相关合并症发生、发展的根本原因，始终关注血尿酸水平及其影响因素，终生将其控制于理想范围。
　　①所有患者应知晓需终生将血尿酸水平控制在目标范围：240~420 μmol / L；
　　②大部分患者需终生使用降尿酸药物治疗，部分患者若小剂量药物能够使血尿酸水平长期达标且没有痛风石的证据，可尝试停用。然而，无论是否停用降尿酸药物治疗，均需定期监测血尿酸水平，始终将其维持于目标范围。


亮点之2
首次提出“亚临床痛风”的概念


　　2019年，全球著名的痛风、高尿酸血症和晶体性疾病学术组织（G-CAN）对高尿酸血症和痛风领域相关的概念和术语进行了规范，提出了将没有关节炎临床症状但有尿酸钠晶体沉积和/或痛风性侵蚀影像证据的患者诊断为“Intercritical gout（间歇期痛风）”。基于我国的命名习惯，指南专家组首次提出亚临床痛风的概念。亚临床痛风是指无症状高尿酸血症患者影像学检查显示尿酸钠晶体沉积和/或痛风性骨侵蚀，一旦诊断亚临床痛风即应该积极启动相应治疗。
　　高尿酸血症与痛风是一个连续、慢性的病理生理过程，“亚临床痛风”概念的提出反映了无症状高尿酸血症与痛风的界限渐趋模糊，强调无症状高尿酸血症阶段干预的重要性，尤其突出了疾病管理应该是一个连续的过程，需要长期甚至是终生监测与管理的理念。




亮点之3
首次对高尿酸血症与痛风患者尿液碱化方法和目标进行了详细推荐


　　目前有关高尿酸血症与痛风患者尿液碱化的相关问题国际上尚缺乏共识，本指南对此进行了明确推荐，包括晨尿pH值监测方法与工具、碱化尿液药物和晨尿pH值控制目标等。
　　高尿酸血症与痛风患者尿液碱化的方法和控制目标：
　　①推荐当高尿酸血症与痛风患者晨尿pH值<6.0，尤其是正在服用促尿酸排泄药物时，定期监测晨尿pH值（2C）；
　　②可应用简易尿pH仪自行监测（2C）；
　　③尿pH值<6.0时，建议服用枸橼酸制剂、碳酸氢钠碱化尿液，使晨尿pH值维持在6.2- 6.9，以降低尿酸性肾结石的发生风险和利于尿酸性肾结石的溶解（2C）。


亮点之4
对高尿酸血症与痛风患者的教育、HLA-B*5801检测及将非布司他作为痛风患者降尿酸治疗的一线用药等是基于卫生经济学研究证据进行的推荐。


　　非布司他有良好的降尿酸效果，尤其适用于伴有慢性肾功能不全的患者。由于其价格昂贵及潜在的心血管风险，欧美指南多推荐将非布司他作为别嘌呤醇的替代用药，仅在别嘌呤醇不耐受或疗效不佳时使用。随着非布司他价格的降低以及迄今无足够证据显示其增加亚裔人群心源性猝死的风险，本指南推荐非布司他作为痛风患者降尿酸治疗的一线用药，尤其是CKD 4-5期患者优先考虑。但针对已合并心脑血管疾病的老年人仍建议谨慎使用，并密切关注心血管事件。


亮点之5
首次对合并症的相关用药进行了推荐，提出多病并存时“综合治疗”的理念


　　高尿酸血症与痛风患者常合并高血压、脂代谢紊乱和糖尿病等，这些疾病相互影响、互为因果，因此应坚持“综合治疗”的原则，选择兼有降尿酸作用的药物、避免导致血尿酸水平升高的药物。
　　①高尿酸血症与痛风患者合并高血压时，建议降压药物首选氯沙坦和/或钙通道阻滞剂 （2C），不推荐噻嗪类和袢利尿剂等单独用于降压治疗（1C）；
　　②合并高甘油三酯血症时，调脂药物建议首选非诺贝特；合并高胆固醇血症时，调脂药物建议首选阿托伐他汀钙（2B）；
　　③合并糖尿病时，建议优先选择兼有降尿酸作用的降糖药物，次选不升高血尿酸的药物（2C）。


亮点之6
明确提出“难治性痛风”的概念，并对其规范化管理进行了详细推荐


　　难治性痛风的定义及其治疗原则是目前广大临床医生普遍关注的重点，迄今国内外尚缺共识，指南基于现有文献及专家意见对难治性痛风进行了定义，即具备以下三条中至少一条：①常规降尿酸药物单用或联合应用足量、足疗程，血尿酸仍≥360 μmol/ L；②接受规范化治疗，痛风仍发作≥2次/年；③存在多发性和/或进展性痛风石（2C）。
　　难治性痛风的治疗目标包括两点：降低血尿酸水平和改善临床症状，具体推荐如下：
　　①建议将聚乙二醇重组尿酸酶制剂用于难治性痛风患者的降尿酸治疗（2B）；
　　②疼痛反复发作、常规药物难以控制的痛风患者可考虑使用白细胞介素-1（IL-1）或肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂（2C）；
　　③如痛风石出现局部并发症如感染、破溃、压迫神经等或严重影响生活质量时可考虑手术治疗（2C）。


亮点之7
进一步细化NSAIDs药物在痛风发作或预防发作时的推荐或建议


　　非甾体抗炎药（NSAIDs）是痛风急性发作期和痛风患者降尿酸药物治疗初期预防痛风发作的常用药物。基于药物有效性、安全性及卫生经济学证据，本指南对NSAIDs药物的合理应用进行了明确推荐和建议：
　　（1）痛风急性发作期，推荐尽早使用小剂量秋水仙碱或 NSAIDs（ 足量、短疗程），对上述药物不耐受、疗效不佳或存在禁忌的患者，推荐全身应用糖皮质激素（1B）。
　　（2）痛风患者降尿酸药物治疗初期，为预防痛风发作，进行以下推荐和建议：
　　① 降尿酸治疗初期，推荐首选小剂量（0.5- 1 mg / d）秋水仙碱预防痛风发作，至少维持3 - 6个月（1A）；
　　② 不能耐受秋水仙碱的患者，建议小剂量 NSAIDs（不超过常规剂量的50%）或糖皮质激素（强的松≤10 mg/d）预防发作，至少维持 3-6个月（2B）；
　　③ 建议小剂量起始降尿酸药物，缓慢加量，以避免或减少痛风发作（2B）；
　　（3）基于NSAIDs胃肠道安全性和对阿司匹林抗凝效果的影响，对有消化道出血风险或需长期使用小剂量阿司匹林患者，建议优先考虑选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂（2B）。


亮点之8
强调糖皮质激素的应用需遵循个体化原则


　　为防止激素滥用及反复使用增加痛风石的发生率，专家组建议将糖皮质激素作为二线抗炎镇痛药物，并对全身糖皮质激素在痛风急性发作期的应用进行严格规范，即仅当痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状时才推荐全身应用糖皮质激素治疗，并特别注明需严密关注胃肠道、糖代谢、骨质疏松等相关不良反应。


亮点之9
基于专科发展现状，尚未对关节腔穿刺形成推荐意见


　　关节腔穿刺是一种有创性操作，对相关技术有严格要求。基于关节腔穿刺在我国痛风从业者中尚未全面普及，因此没有对此形成推荐意见。


亮点之10
首次提出降尿酸药物小剂量起始的治疗原则


　　指南基于国内的循证研究结果，首次提出非布司他以20mg/d起始，2-4周后血尿酸水平仍未达标时可增加20mg/d，最大剂量80mg/d；此外，本指南对别嘌呤醇和苯溴马隆的起始剂量、剂量调整及最大剂量也进行了相应推荐，推荐意见不同于欧美和日本指南。有些国外指南中已有推荐但国内尚未上市的药物（如重组尿酸氧化酶），基于国外证据也进行了推荐，使指南更具有一定的前瞻性。

参考文献 略