移植感染2019年ATC热点及新进展

大光

移植感染2019年ATC热点及新进展
作者：王祥慧
作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏移植中心
来源：【原创】器官移植 2020年4月29日


　　2019年美国移植年会（American Transplant Congress，ATC）于2019年6月1日至5日在美国波士顿举行，来自全球4 500余名移植领域相关专家、学者及专业技术人员参会。本文概述了2019年ATC移植感染研究前沿热点内容。


　　一、细菌


　　耐药肺炎克雷伯杆菌是器官移植受者细菌感染致死的主凶。来自中国的研究者Liu报道了肾移植术后供者来源的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）感染的诊断和治疗临床研究结果。
　　研究选取2015年1月至2018年6月1246例肾移植受者进行样本筛选。在肾移植血管结扎带、移植物灌注液、伤口引流液、血液、痰、尿液等围手术期生物标本中检测到肺炎克雷伯菌阳性107例，其中9例标本细菌培养确诊为供者来源的CRKP感染。9例受者移植前采集的移植动脉标本细菌培养阳性，术后在受者伤口引流液中检测到相同菌株（3次以上），诊断为供者来源的CRKP感染。
　　药物敏感性试验表明，除替加环素和米诺环素外，CRKP对大多数抗生素均有耐药性。因此，采用以替加环素为基础的二联或三联抗感染方案[美罗培南和（或）头孢他啶-阿维巴坦或多黏菌素或磷霉素]治疗CRKP感染。
　　3例受者肾移植术后6、7、10 d因感染性肾动脉破裂而行移植肾切除，均检出细菌血培养阳性。1例受者在接受移植肾切除术1周后死于感染性休克。1例39岁男性受者，术后12 d死于脑卒中。其余4例受者肾功能恢复，治疗2～12周后出院。
　　研究者认为，供者来源的CRKP感染是术后最棘手的并发症之一，可能增加感染性动脉炎继发移植物丢失的风险，甚至会降低受者的生存率。移植血管组织的细菌培养有利于供者来源性感染的早期诊断，受者血液样本细菌培养阳性可能提示预后不良。
　　美罗培南和头孢他啶-阿维巴坦联合应用是控制供者来源CRKP感染的较好方案。阿维巴坦在移植临床应用增加，可能带来耐药新问题，如何处理？
　　美国Athans报道了肝移植CRKP感染受者应用阿维巴坦治疗3周，出现肝脓肿，阿维巴坦耐药[最低抑菌浓度（MIC）128 μg/mL]，改为多黏菌素+庆大霉素+替加环素，肝脓肿增大，再转换为美罗培南+法硼巴坦（vaborbactam）（MIC 2 μg/mL），4 d后切除移植肝行再次肝移植，移植术后再继续应用美罗培南+法硼巴坦25 d获得成功。
　　噬菌体治疗多重耐药菌感染是器官移植抗感染治疗的新技术。
　　美国Law报道了使用噬菌体治疗1例26岁肺囊性纤维化合并感染等待肺移植的受者，受者出现多重耐药铜绿假单胞菌肺炎、持续性呼吸衰竭和多黏菌素诱导的肾衰竭。研究者应用静脉注射噬菌体和全身抗生素治疗，术后100 d内未发生铜绿假单胞菌肺炎复发和肺囊性纤维化加重，9个月后行双侧肺移植成功，研究者认为在细菌耐药不断增加，抗生素广泛应用的情况下，噬菌体治疗可能为传统的多重耐药铜绿假单胞菌感染的肺囊性纤维化受者提供可行的抗感染辅助治疗。


　　二、真菌


　　Aljishi报道了沙特阿拉伯1组肾移植受者迟发性伊氏肺孢子菌肺炎（PJP）群集发病情况。PJP是一种严重的机会性感染，在移植受者中可伴有严重的肺部感染。
　　作者中心的移植后方案包括移植后6个月使用复方磺胺甲噁唑进行常规预防。自实施该方案以来，在移植后1年内尚没有PJP感染的报道；本次诊断的5例迟发性PJP肾移植受者中，4例女性，分别为27、52、54、59岁，1例男性，40岁。移植后中位时间为6（4～16）年，在发生感染前近期均未使用复方磺胺甲噁唑预防；患者表现为发烧、咳嗽、1～2周的气促和低氧血症；2例需气管插管。经呼吸道标本PJP实时聚合酶链反应（PCR）检测确诊。
　　所有受者前期均采用强效免疫抑制方案FK506+MMF+泼尼松维持；1例受者合并CMV感染，1例在感染PJP之前用利妥昔单抗治疗IgA肾病，3例受者出现急性肾损伤；1例受者死亡，4例完全康复。
　　研究者进行流行病学调查显示，这些受者可能通过共享的多器官移植诊所候诊区和急诊室就诊而受到感染，受者免疫机制均削弱，是发病的重要高危诱发因素。
　　研究者认为，PJP是一种严重的宿主免疫抑制过度导致的感染，在肾移植受者中可能出现迟发性，对所有移植受者肺部感染需高度怀疑PJP，以促进诊断程序和早期开始有效治疗。


　　三、病毒


　　（一）巨细胞病毒
　　美国Kotton报道了应用新型CMV疫苗（HB-101）预防CMV感染的研究。
　　HB-101疫苗由非复制的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）载体组成，表达CMV包膜糖蛋白pp65或融合蛋白gB异构体片段，在18例健康志愿者中应用显示安全，具有较强的体液免疫和细胞免疫应答。目前正在进行Ⅱ期临床试验，受试对象为具有高CMV感染风险的活体肾移植受者，计划在移植前给予2～3次HB-101疫苗注射预防CMV感染。
　　莱特莫韦（letermovir）是一种新近被批准用于CMV防治的新型抗病毒药物，通过靶向抑制病毒终止酶复合物抑制病毒复制，与非同类药物不易存在交叉耐药性，是15年来在美国第1个被批准的CMV感染防治新药。
　　美国Orejas报道共计9例实体器官移植（SOT）受者接受莱特莫韦治疗。所有受者均为CMV D+/R-，平均年龄为58岁，其中女性5例，肾移植4例，肺移植3例，心脏移植2例。2例由于UL97突变的严重白细胞减少，1例CMV血症受者由于UL97抗病毒耐药而导致的CMV血症治疗。9例用药受者中，有8例受者的中性粒细胞绝对计数增加，没有受者发生不良事件。在5例成功完成莱特莫韦预防的受者中，1例受者在停止使用莱特莫韦6个月后，在使用大剂量伐昔洛韦预防时发生CMV视网膜炎。
　　研究者认为，莱特莫韦对SOT受者CMV感染有良好的预防作用，对其他CMV抗病毒药物耐药或出现不良反应并需要进一步治疗的受者更具治疗价值。
　　CMV感染免疫风险评估、特异性细胞免疫监测依然是热点。
　　美国研究者Rogers报道了一项小型单中心前瞻性研究结果。采用目前已商业化CMV T细胞免疫反应板（CMV-TCIP），通过流式细胞仪和细胞内细胞因子染色（ICS）来测量CMV特异性CD4+和CD8+ T细胞比例，构建CMV保护性相关曲线。通过ICS测量的CMV特异性CD4+ T细胞比例可预测对CMV感染的保护作用。CMV-TCIP是一种经济有效的监测，但需要在更大的前瞻性研究中进一步验证。CMV特异性ELISPOT检测目前已商业化。
　　加拿大Kumma报道了一项大型多中心研究结果，目的为确定一个新的市售T细胞斑点法（T-SPOT）在成人肾移植受者中对CMV保护作用的预测性，包括43个中心583例受者，其中CMV R+（51.5%），D+/R-（48.5%），对D+/R-者进行3个月或6个月普遍预防，R+者进行3个月普遍预防，并在移植前和预防结束后进行T-SPOT测试，11.8%在移植后1年内发生CMV事件。发生CMV事件组T-SPOT斑点数明显低于未发生CMV事件组，如果以40个斑点作为诊断阈值，阳性组的CMV事件发生率也明显低于阴性组。新型ELISPOT试验评估CMV特异性免疫，能够预测CMV感染的免疫保护作用。


　　（二） BK病毒
　　纵观本次ATC，BK病毒（BKV）感染防治依然缺乏特异性抗病毒药物，主要依赖免疫调控，但防治策略在不断优化。
　　美国Sethi研究显示，IVIG对BKV感染的防治疗效与开始应用时间显著相关。总计71例肾移植受者应用IVIG治疗，所有受者BKV-DNA > 10 000 copies/mL或移植肾活检诊断BKV性肾病（BKVN），均经过免疫抑制剂减量或来氟米特治疗无效。IVIG应用剂量每个月2 g/kg，直到BKV-DNA < 1 000 copies/mL。56例（78.9%）治疗有效，IVIG治疗开始距离BKV血症诊断时间平均为35 d，IVIG开始治疗时平均BKV-DNA为25 750 copies/mL，IVIG治疗后6个月内，88%的受者显示效果；逐步回归分析显示，从移植到BKV诊断所需时间和从BKV诊断到IVIG启动所需时间均与IVIG治疗应答呈负相关（P < 0.01）。
　　研究者认为，IVIG可能是BKVN防治的一种有效辅助治疗方法，早期诊断、应用效果好。
　　美国Gruenkemeyer报道，在5例儿童肾移植和1例心脏移植受者中皮下注射hizentra（一种免疫球蛋白），全部受者治疗有效，在hizentra治疗期间，所有受者的病毒载量都显著下降，同时保持了稳定的肾功能。研究者期望扩大样本，深入研究。
　　美国Clark报道应用西多福韦治疗肾移植受者难治性BKVN的救治方案。
　　由于西多福韦肾毒性限制剂量的原因，已不使用西多福韦治疗BKVN。在过去的1年里，随着肾移植受者中BKV血症的发生率增加，研究者试图应用西多福韦对难治性BKVN采用救治性治疗。共计10例西多福韦治疗BKVN的病例，90%的受者接受淋巴细胞清除诱导治疗。
　　治疗包括降低所有受者的维持免疫抑制剂剂量，60%的受者在西多福韦启动前接受IVIG治疗。西多福韦在移植后228（104～2 714）d开始使用。在开始西多福韦治疗时，受试者的移植肾活检SV40染色为40%（10%～80%），血浆BKV-DNA为217 421（7 400～740 000）copies/mL，血清肌酐为177（80～769）μmol/L。西多福韦治疗结束后，SV40染色下降到15%（0～15%），BKV-DNA下降至5 600（< 1 500～31 000）copies/mL，血清肌酐下降至159（80～619）μmol/L。虽然有2例受者出现移植物丢失，但其中1例受者同时出现混合排斥反应和BKVN。研究者认为，经降低维持性免疫抑制剂剂量和IVIG治疗后，西多福韦对肾移植受者的难治性BKVN是可以考虑的治疗方法。
　　捷克Slatinska回顾性研究分析了24例接受西多福韦治疗的BKVN受者，其中18例FK506转换到环孢素（CsA），6例减少了正在使用的免疫抑制剂剂量，但均无效，移植肾功能继续恶化。
　　西多福韦应用剂量为0.22～0.33 mg/kg，每周2次，共计5次。西多福韦用药前及治疗12个月后血清肌酐保持稳定与治疗前相似，治疗开始时BKV-DNA平均为75 530 copies/mL，治疗后3个月和12个月BKV-DNA显著降低为0 copies/mL（P < 0.000 1），无急性肾损伤不良反应。西多福韦治疗BKVN后1、3年移植肾存活率和受者生存率分别为78.8%、74.1%和95.8%、91.7%。
　　美国Sethi在报道中多次引用到新近更新的2019年美国器官移植学会传染病分会实践（AST-IDCOP）指南，涉及肾移植的BKV感染、复制和疾病防治的信息，包括所有的肾移植受者应每个月筛查1次BKV-DNA，直到第9个月，之后每3个月筛查1次，直至移植后2年。儿童肾移植是BKV易感人群，BKV-DNA监测宜延长至2年，之后每年进行1次筛查，直至移植后第5年。
　　如果肾移植受者血浆BKV-DNA > 1 000 copies/mL持续3周或升高至 > 10 000 copies/mL，建议逐步降低免疫抑制剂剂量。减少免疫抑制也是生物医学证实的BKVN的主要干预措施之一。但移植临床如出现急性排斥反应同时合并有BKV血症或疑似BKVN，应先处理排斥反应，再评估免疫抑制剂减量问题。
　　BKVN移植肾失功后再次移植成功率及是否禁忌是肾移植临床的重点关注问题，美国Sethi的报道结合新近更新的2019年AST-IDCOP指南，表明全球已至少报道100余例BKVN导致的移植肾失功后再次成功移植，其中93%的移植肾存活3年以上，大多数受者在术前已无法检测到BKV-DNA。值得思考的是，在所有病例中，约有一半进行了原BKV感染移植肾手术切除，但不能防止BKV血症和BKVN的复发。肾脏可能是再次感染的病毒储存和来源，清除BKV-DNA后不禁忌应用诱导治疗，但应避免长时间的维持强效免疫抑制，并应加强BKV-DNA的监测及BKV特异性T细胞免疫反应的评估。


　　（三） 丙型肝炎病毒


　　美国Reese报道了丙型肝炎病毒（HCV）阳性供者的供肾移植给HCV阴性受者（The THINKER试验）的长期结果。
　　报道中指出，美国每年有800多个HCV阳性的尸体供肾被弃用，由于近年来直接抗病毒药物（DAA）的不断问世，这一现象正在出现新的变化。美国已开展HCV阳性供者的供肾移植给HCV阴性的受者的临床研究，共有45例肾移植受者纳入研究，40例为1a基因型，4例为1b基因型，1例为基因4型，所有受者均接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗，其中43例在术后第3日检测到HCV-RNA，另外2例受者在移植后第5日出现HCV血症。39例治愈[持续病毒学应答（SVR）12周（SVR-12）]，其余6例正在完成治疗或随访。然而，1例受者最初对抗病毒治疗有反应，但在第18日HCV-RNA上升，给予zepatier（艾尔巴韦+格拉瑞韦）+索非布韦+利巴韦林治疗16周，患者达到了SVR-12。同一供者的心脏移植受者对抗HCV药物zepatier反应迅速，无需任何额外治疗，提示不同器官移植受者及个体治疗反应不一。
　　该项研究长期随访观察显示，无受者死亡、无移植失败或排斥反应发生。该临床研究证明了从HCV感染供肾移植到HCV阴性受者的长期疗效，充分利用HCV感染器官，有效改善了供者器官短缺的困境，但早期抗病毒治疗失败的个案表明，在移植后密切监测HCV-RNA定量十分重要，并为少数病毒复制受者提供接受第2轮治疗。


　　（四） 人类细小病毒B19
　　美国Khoury报道，应用Medline、Embase和Cochrane数据库，对肾移植受者中人类细小病毒（HPV）B19感染发生率和（或）HPV B19的血清学频率的研究文献进行检索，检索时间为2018年10月。15项观察性研究共纳入1 757例肾移植受者，采用随机效应模型进行研究。
　　结果显示，总体HPV B19 IgG的血清总阳性率为87.4%（95%CI 64.4%～96.4%）。术后第1年HPV B19-DNA阳性估计发生率为9.7%（95%CI 4.7%～18.9%）。在HPV B19-DNA阳性受者中，合并贫血和严重贫血的发生率分别为37.6%（95%CI 25.8%～51.1%）和22.3%（95%CI 7.1%～51.9%）。HPV B19感染主要发生在移植后的第1年。术后HPV B19-DNA阳性的总体发生率为9.7%，携带HPV B19-DNA阳性受者的贫血发生率为37.6%。移植后持续贫血的受者应注意排除HPV B19感染。


　　（五） 爱泼斯坦-巴尔病毒
　　美国Moulton回顾性分析了接受首次心脏、肝脏、肺、肠道、双器官或多器官移植治疗的166例患儿，受者在无再次移植的情况下存活至少30 d。其中72例爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）高风险D+/R-，38例中风险R+，37例低风险D-/R-。
　　研究评估缬更昔洛韦对儿童SOT受者的EBV血症和移植后淋巴组织增殖性疾病（PTLD）的影响。结果显示，高风险EBV受者亚组中，接受缬更昔洛韦的患儿EBV血症和PTLD发生率均显著低于接受阿昔洛韦或未抗病毒治疗的患儿（P=0.003），其机制可能是EBV感染和（或）来自于供者EBV导致的“病毒裂解循环复制”被缬更昔洛韦所阻止。
　　研究认为，SOT受者具有较大的EBV相关PTLD风险，EBV血症被认为是PTLD的高危因素，部分受者表现为病毒血症自限性，另一部分受者发展为慢性病毒血症，与免疫反应密切相关。
　　加拿大Ferreira报道了一项横断面研究，将28例EBV血症（≥1 000 copies/mL）受者分为自限性病毒血症（11例）和慢性病毒血症（17例）。慢性病毒血症定义为EBV血症≥1 000 copies/mL连续检测，持续时间超过1年。
　　分析研究显示，中枢和效应记忆T细胞可能在EBV感染合并PTLD发病机制中发挥重要作用；慢性EBV血症受者中CD4+中枢记忆和效应记忆T细胞比例显著高于自限性病毒血症组（P=0.017，0.041），此外，慢性病毒血症受者的初始T细胞比例显著低于自限性病毒血症（P=0.011）；EBV相关产生IFN-γ的CD4+T细胞比例在慢性病毒血症组显著低于自限性病毒血症组（P=0.014），而两组CD8+T细胞及B细胞比例差异无统计学意义。
　　该研究认为，初始T细胞和产生IFN-γ的CD4+T细胞对控制EBV血症起重要作用，而CD4+中枢记忆T细胞和效应记忆T细胞在疾病发展方面起重要作用。


　　四、供者来源性感染的传播


　　（一） 病毒种群在供、受者间的双向传播
　　SOT破坏了病毒-宿主关系，可能使病毒从供者转移到受者，导致潜伏病毒的重新激活以及新的病毒感染。
　　病毒的转移、定植和再活化通常是通过对特定病毒的检测来监测的，而对整个“病毒种群”的行为研究甚少。美国Abbas等报道了全基因组序列分析揭示了肺移植过程中整个病毒种群从供者器官转移到受者和从受者转移到同种异体移植物的过程。
　　研究团队试图全面研究来自供肺和受者的病毒时间行为。使用元基因组测序技术对13对供、受者进行了支气管肺泡灌洗液和移植后6～16个月的血液病毒体的研究。检测到的指环病毒，该病毒是一种普遍存在的人类共感病毒，是目前发现的数量最多的人类病毒，同时还检测到了疱疹病毒、HPV、多瘤病毒和噬菌体。指环病毒种群复杂，部分供者器官和宿主具有多个同时期谱系。在7例可以查询的病例中，4例的病毒可以从供者器官转移到受者血清，10例中有6例的病毒可以从受者血清转移到同种异体移植物。因此，元基因组分析显示，病毒种群在移植物和宿主之间双向移动，表明器官移植包括同种移植物和共生病毒群落的植入应引起关注，尤其是免疫抑制过度的受者群体，将导致病毒相关的疾病发生。


　　（二） 从供者到受者的感染传播
　　德国Moench报道了从移植器官供者到受者的感染传播方面的数据。
　　在欧洲，器官移植后的警戒监测包括严重不良事件（SAE）和严重不良反应（SAR）。所有与来自德国和在德国接受死亡器官捐献的有关SAE和SAR必须向国家主管当局上报，以便进一步评估。SAE指延迟发现移植后供者或供者相关的组织、器官对已经接受移植的受者构成了一定的伤害风险，例如以前未发现的供者来源性感染。SAR是指同一供者的一个或多个受者所遭受的损害，并且怀疑与供者器官有关，例如受者体内出现新的HCV感染。
　　报道分析了2016年1月至2017年12月与德国器官供者和（或）受者相关的所有SAE或SAR感染。结果显示，在不同标本中检测到52例供者相关病原体（SAE），其中供者血液5例、拭子6例、支气管肺泡灌洗液14例、非移植器官2例和器官保存灌注液25例。病原体为细菌43株（包括6株多重耐药菌和1株分枝杆菌)、真菌7株、病毒1株（HCV）和1株无法识别。1例隐匿性HCV感染的供者将HCV传播给了5例受者，这些受者通过立即治疗治愈。此外，在胰腺受者中发现抗万古霉素肠球菌（VRE）1例，在肾移植受者中发现白假丝酵母菌1例。没有任何其他病原体被证明会传染给任何受者。在德国以外的供者中，已有30种供者病原体被报道为SAE，其中细菌25种（包括5种鲍曼不动杆菌和1种结核分枝杆菌）、真菌3种、病毒2种，但未向德国受者传播。对于没有SAE报道的SAR，有17种病原体引起疑似供者来源性感染，包括细菌5种、病毒5种、真菌4种（其中1种来自非德国供者）和未确诊的脓毒症2种；这些感染其中3例经确认或可能为供者来源（博尔纳病毒，3例受者，2例死亡；2种假丝酵母菌，2例受者，存活），4例可能为供者来源，7例不太可能，2例排除供者来源。术前未发现的供者来源性感染可能是引起暴发性感染并危及受者生命的原因。
　　因此，对国内外SAE或SAR进行详细分析，可进一步了解供者来源性感染的风险，对器官移植的可能后果至关重要。


摘自：《学术盘点 |2019 ATC器官移植国际前沿热点及新进展概述（下）》
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/g5NU3voKr13GlPzMw_Vskg

王祥慧.2019 ATC 器官移植国际前沿热点及新进展概述[J]. 器官移植,2020,11(2): 222-233.