神药：二甲双胍或可减少糖皮质激素不良反应

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重磅 | 二甲双胍，又有新作用
作者：遥望
来源：赛柏蓝 2020年2月28日
二甲双胍再增潜在新用途——改善代谢健康，减少糖皮质激素治疗的严重副作用

二甲双胍或可减少糖皮质激素不良反应

　　近日，《柳叶刀-糖尿病和内分泌学》发表了一项研究——研究结果显示，在2期临床试验中，二甲双胍用于慢性炎症性疾病的患者，能够改善代谢健康，减少糖皮质激素治疗的严重副作用。
　　据悉，糖皮质激素（GC）是机体内极为重要的一类调节分子，是机体应激反应最重要的调节激素。
　　但是长期使用糖皮质激素，也可能带来严重的不良反应——包括体重增加、血糖升高、骨质和肌肉流失、感染和血栓形成的风险增加。长此以往，这可能会导致患者出现库欣综合征，甚至死亡率增加。
　　一般临床常见的糖皮质激素类药物有泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松等。
　　有实验提示，二甲双胍可能通过关键代谢蛋白AMPK起作用，且与糖皮质激素的作用机制恰恰相反，有潜力逆转大量使用糖皮质激素带来的副作用。
　　基于这些研究，伦敦玛丽女王大学研究团队领衔开展了这项随机、双盲、安慰剂对照、概念验证的2期临床试验。
　　结果显示，服用二甲双胍的患者表现出了更好的临床效果。与安慰剂组相比，二甲双胍显著减少了患者的皮下脂肪，内脏脂肪虽然影响不大，但研究人员观察到了血糖、血脂、骨密度以及肝脏代谢指标的明显改善，心血管和炎症相关指标也更好。
　　研究通讯作者、伦敦玛丽女王大学内分泌学教授Márta Korbonits博士表示，“试验结果非常积极，二甲双胍这种简单且立即可用的干预措施，可以改善糖皮质激素用药患者的健康状态，包括治疗相关的并发症，以及心血管预后”。
　　在随刊一并发表的评论文章中，德国慕尼黑大学Martin Reincke博士指出，“二甲双胍在这些指标上的出色效果，提示我们可能要立即采取进一步行动”。
　　当然，目前研究样本量较小，时间也较短，他也提醒有必要证明二甲双胍确实不会干扰糖皮质激素的抗炎和免疫抑制作用。同时，Reincke博士建议专业医生仅根据具体情况来处方二甲双胍。

老药二甲双胍的治病潜力

  
　　随着研究的深入，二甲双胍的治病潜力不断被拓展，除最新发现外，二甲双胍还被发现可能具有15种以上的作用。
　　1、抗衰老作用
　　目前，美国食品和药物管理局是批准了“用二甲双胍对抗衰老”的临床试验，国外科学家之所以将二甲双胍作为抗衰老候选药物，可能是因为二甲双胍能增加向细胞中释放的氧分子数量，从道理上来说，这似乎能增加机体的强健程度并延长寿命。
　　2、减肥作用
　　二甲双胍是一种能减肥的降糖药。其能增加胰岛素的敏感性，减少脂肪的合成。而对于很多2型糖友而言，体重的降低本身就是一件有利于血糖稳定控制的事。
　　美国糖尿病预防计划（DPP）研究小组的一项研究显示，在非盲研究7年-8年的时间里，接受二甲双胍治疗的患者，体重平均减轻3.1千克。
　　3、降低特定孕妇的流产、早产风险
　　发表在柳叶刀子刊上的最新研究显示，二甲双胍或可降低特定孕妇的流产、早产风险。
　　据报道，来自挪威科技大学（NTNU）、St.Olavs医院的科学家们进行了一项为期近20年的研究发现：多囊卵巢综合征患者在怀孕3个月末服用二甲双胍，可能会降低后期流产和早产的风险。
　　4、预防雾霾引起的炎症
　　研究结果显示，美国西北大学的ScottBudinger教授领导的团队在小鼠中证实，二甲双胍可以预防雾霾引起的炎症，阻止免疫细胞释放一种危险分子到血液中，抑制动脉血栓的形成，从而降低心血管疾病的发病风险。
　　5、心血管保护作用
　　二甲双胍具有心血管保护作用，是目前被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物（肥胖患者）。研究表明，二甲双胍的长期治疗与新诊断的2型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病发生风险下降显著相关。
　　6、改善多囊卵巢综合征
　　多囊卵巢综合征是一种以高雄激素血症、卵巢功能障碍、多囊卵巢形态为特征的异质性疾病，其发病机制不清，患者常存在不同程度的高胰岛素血症。研究表明，二甲双胍可通过减轻胰岛素抵抗，恢复其排卵功能，改善高雄激素血症。
　　7、改善肠道菌群
　　有研究显示，二甲双胍能够恢复肠道菌群的比例，使其向有利于健康的方向转变。为肠道有益菌提供优势生存环境，从而起到降低血糖、正向调节免疫系统的作用。
　　8、有望治疗部分自闭症
　　最近，麦吉尔大学的研究人员发现，二甲双胍可治疗某些形式自闭症的脆性X综合征，且该创新性研究发表在《自然》子刊《NatureMedicine》杂志上。目前，自闭症是科学家认为可以用二甲双胍治疗的许多医学病症之一。
　　9、逆转肺纤维化   
　　美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现，在人类特发性肺纤维化患者和用博莱霉素引发的小鼠肺纤维化模型中，纤维化组织的AMPK活性降低，而且组织中抗拒细胞凋亡的肌成纤维细胞增多。
　　在肌成纤维细胞中使用二甲双胍激活AMPK可以让这些细胞重新对细胞凋亡敏感。而且在小鼠模型中二甲双胍可以加快已经产生的纤维化组织的消融。这项研究表明二甲双胍或其它AMPK激动剂可以用于逆转已经产生的纤维化。
　　10、协助戒烟  
　　宾夕法尼亚大学的研究人员发现，长期的尼古丁使用会导致AMPK信号通路的激活，而尼古丁戒断时AMPK信号通路会受到抑制。因此他们推断如果用药物激活AMPK信号通路就可能缓解戒断反应。
　　二甲双胍是一种AMPK激动剂。当研究人员给产生尼古丁戒断反应的小鼠使用二甲双胍时，他们发现这可以缓解小鼠的戒断反应。他们的研究表明二甲双胍可以用于协助戒烟。
　　11、抗炎作用  
　　此前，临床前研究及临床研究表明，二甲双胍不仅能通过改善诸如高血糖、胰岛素抵抗及致动脉粥样硬化的血脂异常的代谢参数来改善慢性炎症，而且有直接的抗炎作用。
　　研究指出，二甲双胍能抑制炎症反应，主要是通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)-依赖或非依赖方式抑制核转录因子B (NFB)。
　　12、逆转认知障碍   
　　德州大学达拉斯分校的研究人员建立了一个模拟与疼痛相关的认知障碍的小鼠模型。他们利用这一模型对多种药物的疗效进行了检测。
　　实验结果表明使用200毫克/公斤体重的二甲双胍治疗小鼠7天可以完全逆转因疼痛而产生的认知障碍。
　　而治疗神经痛和癫痫的加巴喷丁却没有这样的疗效。这意味着二甲双胍可以老药新用，治疗神经痛患者的认知障碍。
　　13、抑制肿瘤生长
　　日前，据奇点网消息，欧洲肿瘤研究所的学者们发现，二甲双胍和禁食可以协同作用，抑制小鼠肿瘤的生长。
　　通过进一步研究发现，二甲双胍和禁食通过 PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制肿瘤生长，研究发表在Cancer Cell上。
　　14、可防黄斑变性
　　来自中国台湾地区台中荣民总医院的Yu-Yen Chen博士最新发现，服用二甲双胍的2型糖尿病患者的年龄相关性黄斑变性（AMD）发病率要明显低得多。这就表明，在控制糖尿病的同时，二甲双胍的抗炎和抗氧化功能对AMD有保护作用。
　　15、或可治疗脱发
　　加州大学洛杉矶分校华人科学家Huang Jing 团队发现，二甲双胍、雷帕霉素等药物，可以刺激小鼠休止期毛囊进入生长期，促进毛发生长，相关研究被发表在著名学术期刊《细胞报告》上。
　　而且，科学家在用二甲双胍治疗中国和印度的多囊卵巢综合征患者时，也曾观察到，二甲双胍与头发脱落减少有关。
　　16、逆转生物年龄
　　近日，国际性科技期刊《Nature》官网刊发一篇重磅新闻。报道显示，加州的一项小型临床研究首次表明，逆转人体表观遗传时钟是可能的。在过去一年的时间里，9名健康志愿者服用了生长激素和两种糖尿病药物的混合物，其中就包括二甲双胍。通过分析一个人基因组上的标记来衡量，他们的生物年龄平均下降了2.5年。
　　17、联合用药或可治疗三阴乳腺癌
　　日前，芝加哥大学的Marsha rich rosner博士带领的团队发现，二甲双胍与另一种老药血红素（ panhematin）联用，可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。
　　并且有证据表明，这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效，相关研究发表在顶级期刊《自然》上。

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二甲双胍可减轻激素副作用！Lancet子刊研究
作者：卢芳
来源：【原创】中国循环杂志 2020年4月7日


　　近期发表在Lancet子刊的一项2期临床研究表明，二甲双胍会让糖皮质激素“更完美”，可保留其抗炎作用，而消除其代谢方面的副作用。
　　研究显示，试验持续12周时，在糖皮质激素累积剂量相当的患者中，二甲双胍虽然没有改善内脏与皮下脂肪面积比，但是皮下脂肪较安慰剂组患者明显减少。
　　此外，服用二甲双胍的激素应用患者中还观察到血糖、血脂以及肝脏和骨骼代谢指标的改善。
　　还观察到改善纤维蛋白溶解作用、降低炎症水平以及疾病活动期临床标志物水平。
　　研究还发现，与安慰剂相比，应用二甲双胍的患者肺炎（1 vs 7）、中重度感染(2 vs 11)以及由于不良事件而入院的病例数（1 vs 9）均较少。
　　不过二甲双胍组患者腹泻更为多见（18 vs 8）。
　　这项随机、双盲、安慰剂对照、概念验证性2期临床试验，共纳入英国4家医院18～75岁无糖尿病的53例炎症性疾病患者，这些患者均持续接受泼尼松龙治疗（≥20 mg/天，应用≥4周，并在随后的12周内保持≥10 mg/天，或累积剂量当量）。
　　研究者按年龄和体重指数进行分层并根据计算机产生的表格，将这些患者按1:1比例随机分到二甲双胍组（n=26）或安慰剂组（n=27）。两组分别以递增剂量口服二甲双胍或安慰剂12周：最初5天按850 mg qd，接下来5天按 850 mg bid，之后按850 mg tid。最终二甲双胍组有19例，安慰剂组有21例符合主要结果分析条件。

来源：Pernicova I, Kelly S, Ajodha S, et al. Metformin to reduce metabolic complications and inflammation in patients on systemic glucocorticoid therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(4): 278–291.

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【链接】
二甲双胍+CNI改善移植后的免疫学平衡
　　二甲双胍是一种著名的抗糖尿病药物，通过增加CD8+T细胞也有抗癌作用。此外，二甲双胍可以通过激活能量传感器5′-AMP激活蛋白激酶(AMPK)，以及抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和信号转导与转录激活因子3(STAT3)来调控免疫反应。因此，二甲双胍通过减少辅助性T细胞17型(Th17)和增加调节性T细胞(Treg)来调节免疫系统。


    韩国学者研究了二甲双胍与他克莫司联合治疗对小鼠和肝移植(LT)患者体外和体内的免疫参数包括Treg和Th17的影响。
    将二甲双胍和他克莫司给予患有移植物抗宿主病(GVHD)的小鼠，并评估其体内效果。5名肝移植(LT)患者接受二甲双胍(1000mg/d)治疗，并检测Treg和Th17细胞的变化。
    结果表明，联合治疗减少了体外T细胞活化后出现的辅助性T细胞1型(Th1)和Th17细胞，而与Treg相关的基因则过度表达。在体外同种异体刺激期间，联合治疗增加了Treg细胞，减少了T细胞增殖和促炎症标志物。在患有GVHD的小鼠中，联合治疗降低了GVHD的临床和病理严重程度。在LT患者中，添加二甲双胍可增加CD4+Treg和CD8+Treg细胞的外周百分比，并减少CD4+Th17细胞。
    目前的研究尚无法证明二甲双胍与他克莫司联合治疗后免疫变化的确切机制。其次，该研究只纳入了5例用二甲双胍治疗的肝移植后糖尿病患者，而且随访期只有二甲双胍添加后的3个月。
    总之，本研究初步表明，二甲双胍可以通过增加Treg细胞和减少Th17细胞来改善他克莫司单药治疗中的免疫学平衡。联合使用二甲双胍可能有助于长期稳定的LT患者最大限度地减少他克莫司的剂量。

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“神药”二甲双胍，还能预防这类骨质疏松？


　　糖皮质激素（GC）能有效控制炎症性、自身免疫性疾病的许多急性表现，在肾科应用十分广泛。但其诱导的糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP），也是不可忽视的显著副作用之一。
　　从最早的钙剂、维生素D、到双膦酸盐类药物再到单抗，对抗骨质疏松药物的探索和创新从未停下脚步。在中国医师协会肾脏内科分会2022年学术年会上，内蒙古医科大学附属医院赵建荣教授就“二甲双胍对糖皮质激素性骨质疏松症的预防作用”这一选题，进行了精彩分享。
　　“神药”二甲双胍，又为我们带来了哪些“意外之喜”？让我们来一探究竟！


　　GIOP使多少患者深受其害？
　　糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）是临床最常见的继发性骨质疏松症，除此之外，内分泌疾病、胃肠道疾病、血液病，风湿免疫病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎和系统性红斑狼疮也与继发性骨质疏松“关系密切”。
　　GIOP表现为腰背或周身骨骼疼痛、脊椎变形、脆性骨折，严重时会导致椎体、肋骨、髋骨等部位骨折，严重影响患者的生活质量。


　　使用GC引起骨量流失的两个机制
　　GC通过多个途径引起骨量流失，导致骨形成下降和骨吸收增加，赵建荣教授主要列举了2个引起骨量流失的途径。
　　首先，多项研究结果表明，GC可以通过骨内途径破坏破骨细胞的骨架，导致破骨细胞活性降低；
　　除此之外，GC可降低肠道吸收钙的能力，GC还可间接致性激素合成下降导致雌激素和睾酮的产生减少，骨吸收增强。
　　GIOP骨折风险的病生理机制，和机理因素相关，即因为尿钙增加，破骨细胞活性、成骨增殖、性激素水平、降钙素水平、1,25(OH)2D3活性下降，都会引起骨量下降。


　　目前的抗骨质疏松药物有何特点？
　　目前钙剂和（活性）维生素D依然是GIOP的基础治疗，也是低风险人群的主要防治药物。中高风险人群还需额外进行抗骨质疏松药物治疗。


　　多重分子学机制揭示了二甲双胍的骨骼保护作用
　　二甲双胍是双胍类口服降血糖药，广泛地应用于2型糖尿病治疗，随着研究深入，神药二甲双胍的治疗潜力不断被拓展，如可控制体重、影响血脂、减少大血管并发症等。
　　在丹麦一项基于人群的研究中，Vestergard等人报道二甲双胍可显著降低1型和2型糖尿病患者骨折的风险。近来，关于二甲双胍的其他药理学研究也在积极开展中。
　　一项动物实验比较了二甲双胍与阿仑磷酸盐对预防GIOP的效果。研究人员将28只3月龄Sprague-Dawley大鼠随机分为正常对照组、二甲双胍口服（200mg/kg/d）、甲泼尼龙（13mg/kg/d，sc，每周5d），阿仑磷酸盐+甲泼尼龙口服（1mg/kg/d）4组。
　　研究表明二甲双胍能够抑制骨吸收和刺激骨小梁形成，来防止GC诱导的骨丢失。阿仑磷酸盐仅通过抑制骨吸收来减少GC诱导的骨吸收。
　　另外，多项研究表明二甲双胍具有多重分子学机制，可起到骨骼保护作用，预防GIOP。
　　首先，二甲双胍可通过增加成骨细胞特异性转录因子Runx2，降低PPAR-γ表达，激活腺苷5’-单磷酸盐活化蛋白激酶（AMPK），促进骨髓基质细胞向成骨细胞分化。其次，二甲双胍通过AMPK/USF-1/SHP调控级联，反激活Runx2，以及抑制晚期糖基化终产物对成骨细胞的有害作用，从而增加成骨细胞的成骨活性。二甲双胍还可以通过骨保护素、降低核因子-κb配体受体激活因子mRNA和蛋白表达，来抑制体外破骨细胞骨吸收活性。


小结
　　虽然二甲双胍对GIOP的预防作用，目前还没有在临床中实际应用，距离它载入指南，也还需更多数据和实践。但赵建荣教授对其充满信心，赵建荣教授总结到，“二甲双胍对预防GIOP具有积极作用，在未来一定会有很大的发展空间，让我们共同期待！”


摘自：《“神药”二甲双胍，还能预防这类骨质疏松？》（作者：Aniya 来源：【原创】 医学界肾病频道 2022-07-28 20:08）
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