他克莫司在中国肺移植患者中的群体药动学研究

大光

　　他克莫司（Tacrolimus，TAC）作为强效免疫抑制剂在实体器官移植领域已被广泛应用，但其治疗窗窄、药动学变异大、且需终身用药。针对不同实体器官移植人群的药代动力学研究也均发现，TAC在不同生理病理情况下的代谢差异较大，且血药浓度与疗效之间关系密切。上述特征给该药用药方案的制定带来了巨大挑战。
　　无锡市人民医院药学部蔡小军博士在肺移植中心陈静瑜教授与上海交通大学焦正教授指导下于European Journal of Pharmaceutical Sciences杂志（医学2区）发表论文《Population pharmacokinetics and dosing regimen optimization of tacrolimus in Chinese lung transplant recipients》，系统地研究了中国肺移植患者中TAC的群体药动学，并据此推荐了个体化给药方案。
　　根据以往的研究，不同基因型的患者服用相同剂量的他克莫司所产生的稳态血药谷浓度不同。中国人群中GG型的个体(CYP3A5*3／*3)最为常见，血药浓度高于AA型(CYP3A5*1／*1)或GA型(CYP3A5*1／*3)。同时他克莫司浓度还受到合并用药情况和肝肾功能的影响。
　　本研究通过回顾性的临床研究设计，纳入了2015年9月至2018年6月期间无锡市人民医院首次肺移植术后且服用TAC的患者52名（男性37名/女性15名），共807个谷浓度点，年龄跨度为16～78岁，TAC日剂量范围0.125mg～13mg；合并或未合并使用糖皮质激素、伏立康唑等。


　　研究表明：
　　体重、红细胞比容、他克莫司日剂量、术后时间、CYP3A5*3单核苷酸多态性（SNP）以及合并使用伏立康唑对TAC的清除率CL/F有显著影响。
　　代谢型：携带CYP3A5*3/*3基因型患者为药物慢代谢型，人群占比为50.0%；携带CYP3A5*1*3基因型患者为中等代谢型，人群占比为50.0%；无携带CYP3A5*1/*1基因型即快代谢型的人群。
　　CYP3A5*1*3基因型患者TAC的表观清除率较CYP3A5*3/*3基因型患者增加30%；
　　移植术后合用伏立康唑会导致表观清除率降低36.2%。


　　研究者建议：
　　肺移植典型患者（体重55kg，红细胞比容30%）术后服用TAC后欲使稳态谷浓度达10-15ng/mL，不同CYP3A5基因型推荐的初始给药剂量分别为：*3/*3个体服用≥2.0 mg q12h，或1-2mg q12h合并伏立康唑；*1/*3个体服用≥1.5 mg q12h合并伏立康唑。而目前说明书推荐的初始给药剂量0.04 mg/kg q12h对于*1/*3未合用伏立康唑的患者可能存在剂量不足。
　　临床上对于未进行基因检测的患者，可通过监测血药浓度调整剂量，伏立康唑可升高TAC的血药浓度，合用时需注意安全性及降低TAC的剂量。


　　研究的局限性：
　　本研究仅考察了TAC在肺移植人群中药动学特征，而TAC的药动学与药效学可能存在差异。今后的研究中需结合患者肺移植术后相关免疫指标的变化以及钙调磷酸酶活性等药效学指标，进一步为该药的个体化用药提供依据。

参考：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/v5TJGCgaVnR-emfmDAQNCw
2.https://www.sciencedirect.com/sc ... i/S0928098720302372