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一、概述
（一）定义
移植术后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus,PTDM）是器官移植后新诊断的糖尿病（包括以前存在，但未被检测到的糖尿病），是实体器官移植术后常见的并发症。研究证明，移植术后发生的心血管事件、感染等并发症以及总死亡率与PTDM相关。
（二）发生率
不同国家、不同研究报道的PTDM发生率存在较大差异，主要由于各研究的对象、采取的诊断标准、观察时间、术后免疫抑制剂应用方案等不同所导致的。肝移植后一年PTDM发生率为10.8%～33%。
（三）诊断标准
依据2016年《中国器官移植术后糖尿病诊疗指南》，PTDM应在移植器官受者病情稳定，即服用维持剂量的免疫抑制剂、移植物功能稳定且不存在感染等并发症时作出的诊断。
PTDM的诊断主要基于空腹血糖（FPG）、随机血糖（RPG）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、餐后2h血糖（2HPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）的检测值。见表1。
二、危险因素
（一）受者相关因素
１．基础状态
大量研究表明，移植受者的年龄（≥50岁）、体质指数（BMI≥25）、性别（男性）、移植术前空腹血糖受损（IFG）、糖尿病家族史、种族（黑人）、血胆碱酯酶低（＜185IU/L）等，均是PTDM相关的危险因素。
其中移植术前IFG、低胆碱酯酶是早期进行干预的危险因素，其他因素虽然是不可干预因素，但可用于PTDM高危人群的早期识别和筛查。
２．伴随疾病
近年来，众多研究者关注受者自身病毒感染情况与PTDM的相关性，其中丙型肝炎病毒（HCV）与巨细胞病毒（CMV）是两种常见的与PTDM相关的病毒。
在一项纳入18741例移植受者的国家数据库的分析结果中表明，与非HCV感染受者相比，移植术后1～2年，HCV感染组PTDM的发生率更高。研究发现，对HCV感染受者进行抗病毒治疗，且随访期间达到持续病毒学应答（SVR），即移植受者在抗HCV治疗完成大于12周后，用灵敏检测试剂检测不到HCV RNA,PTDM的发病率可以显著降低。
有研究运用3种模型对移植术后的受者进行多变量分析，结果均显示CMV感染是发生PTDM的独立危险因素。在同一免疫抑制治疗方案下，与CMV阴性组相比，CMV阳性组PTDM的发生危险更高，而移植器官受者经过抗病毒治疗后，其葡萄糖耐受可达到正常水平。根据CMV病毒学检查、调整免疫抑制方案，或许可在一定程度上降低移植术后受者发生PTDM的危险。
此外，乙型肝炎病毒（HBV）感染以及肝细胞癌等也是促进PTDM发生和发展的危险因素。
（二）基因型
2型糖尿病（T2DM）的发病与基因位点突变相关，一些移植术后常用的药物也会诱发糖尿病，因此，越来越多的研究去探索与DM、代谢酶等相关的基因突变是否也与PTDM存在相关性。
研究表明，与代谢酶相关的基因突变（如CYP24A1、CYP3A4、CYP4F2）与PTDM发生存在相关性。基因发生突变的移植体受者、术后长期应用一些致高血糖且主要经上述酶代谢的药物（如常用的免疫抑制药物他克莫司），药物的药效学和药动学均异于非突变受者，进而影响PTDM的发生发展。
另外，近年来研究发现，脂联素（ADIPOQ）和瘦素（LEP）、趋化因子（CCL2）、葡萄糖激酶（GCK）、Toll样受体（TLR）等基因突变也可增加PTDM的发生率。
对于某些基因位点，如TCF7L2（rs7903146）、SLC30A8（rs237025）等的研究，其结果尚存在争议，可能与其研究的移植类型、纳入样本量等有关，与PTDM的相关性还需进一步探索才能明确其临床应用价值。
（三）药物因素
１．钙调磷酸酶抑制剂（CNI）
他克莫司（TAC）和环孢素A（CSA）是临床常用的CNI类免疫抑制剂，广泛抑制钙调磷酸酶，以达到免疫抑制的效果。
研究表明，移植术后较高的平均TAC谷浓度可增加移植体受者发生PTDM的危险，移植术后3个月TAC谷浓度＞8ng/mL可使PTDM的发生风险至少增加2倍。
在小鼠体内，TAC和CSA均可通过抑制钙调磷酸酶-NFAT通路，诱导可逆的β细胞功能障碍，进而降低胰岛素含量，并影响胰岛素分泌，除此之外，TAC还可通过诱导SGLT-1表达的上调，增强空肠的葡萄糖吸收。LombardiA等在细胞水平的实验研究提示，治疗剂量的TAC可导致β细胞的线粒体Ca2+摄取减少，伴随着线粒体改变和ATP产生减少，最终导致葡萄糖的刺激胰岛素分泌（GSIS）受损。
近年来也有学者称，TAC诱导的DM是一种自噬体负担过重、自噬清除功能受损的状态，GLP-1激动剂通过激活自噬体清除功能，减轻自噬体的负担，从而减少TAC诱导的胰岛损伤。
２．mTOR抑制剂
西罗莫司和依维莫司均是mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）抑制剂，依维莫司是西罗莫司的衍生物。
一项研究对比了CNI类与mTOR抑制剂对于PTDM的影响，把纳入的92例肝移植术受者分为免疫抑制治疗方案、仅含CNI类的A组与含有mTOR抑制剂的B组进行分析，结果显示，B组PTDM发生率高于A组，且B组血清胆固醇、甘油三酯水平更高。
有研究报道，西罗莫司可导致葡萄糖不耐受，增加肝脏和骨骼肌中脂质的储存，损害脂肪细胞在胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，还可促进细胞内Ca2+储存耗竭而导致胰岛素释放减少，进而促进胰岛素抵抗。
３．类固醇激素
一项大型回顾性分析结果表明，类固醇激素与PTDM存在相关性。降低糖皮质激素的初始用量可以降低PTDM的发生率，但影响有限。
４．他汀类药物
Cho Y等根据2003年国际共识“指南”定义，移植术后大于6个月发生的PTDM，在排除具有糖尿病史的移植体受者后，对比分析了应用他汀类药物组与非他汀类药物组，结果显示，他汀类组PTDM发生率（31.7%）显著高于对照组（17.6%,P=0.03）。研究发现，他汀类可剂量依赖性地增加血浆胰岛素水平，降低胰岛素敏感性，从而诱导胰岛素抵抗状态。
（四）其他相关因素
除移植受者的基础状态、伴随疾病、应用药物、基因突变外，还涉及移植供体的年龄（≥60岁）、肝脂肪变性、糖尿病状态、尸体肝移植以及围术期的急性排斥反应、肝冷缺血时间（＞9小时）、ICU停留时间（＞15天）、无诱导疗法等也影响到PTDM的发生与发展。
本文摘自《器官移植术后糖尿病的危险因素研究近况》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：王月园1,2、王敏1、杜瑶1、朱怀军1、葛卫红1,2
作者单位：1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部；2.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院
原文来源：《药学与临床研究》 2019年10月 第27卷第5期
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发表于 2020-9-11 10:59:12
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