罕见：肾移植后移植物抗宿主病1例

大光

　　移植物抗宿主病（GVHD）是实体器官移植术后的一种严重并发症，发生率约为0.1%～1.0%，病死率超过75%。实体器官移植受者GVHD的发生多见于小肠移植和肝移植，肾移植罕见。
　　GVHD主要以皮疹、腹泻、发热及全血细胞减少为早期主要表现，但临床症状特异性较差，容易被临床医生忽视，并且易与药疹、感染等疾病相混淆，对GVHD的诊断及治疗造成困难。
　　树兰（杭州）医院报道1例肾移植术后高度怀疑GVHD的患者，通过皮肤组织活检，并结合临床症状，从而明确GVHD诊断。经停用免疫抑制剂，小剂量甲泼尼龙冲击治疗，免疫球蛋白联合胸腺肽提升免疫力，抗感染、营养支持，患者病情一度出现好转，但患者最终还是死于失血性休克以及多脏器功能衰竭。简介如下：


一、患者资料：


　　患者，女性，31岁，因“尿毒症”接受肾移植术，术后予吗替麦考酚酯、他克莫司联合甲泼尼龙三联抗排斥反应治疗，同时辅以抗感染及对症支持治疗。患者术后肾功能恢复良好，每日尿量维持在1500ml以上，肌酐水平由术前最高932μmol/L逐渐逐渐下降至178μmol/L。
　　患者术后第15天无明显诱因下出现口腔黏膜溃疡以及前额皮疹，后逐渐扩展至颈胸部以及四肢，伴瘙痒并迅速融合成片，合并发热，体温38.5～40.1℃，术后第25天患者皮疹进一步加剧，扩散至全身，并出现皮肤破损，全身剥脱性皮炎样改变，同时出现腹泻、呕血及便血等消化道症状。
　　实验室检查提示全血细胞减少，以白细胞及血小板为显著，呈进行性下降，最低时白细胞0.2×10^9/L，血小板1×10^9/L。同时患者逐渐出现尿量减少，血肌酐水平升高至348μmol/L。


二、诊断：


　　在患者皮损处获取皮肤组织，进行活体组织检查。患者破损处皮肤活检病理，皮肤表皮基底层细胞局灶空泡变性，表皮内可见嗜酸性坏死，真皮层淋巴细胞浸润性GVHD改变，免疫组化提示：CD4（+）,CD8（+），同时结合患者的临床症状，确诊肾移植术后GVHD。


三、诊治经过：


　　患者入院时未携带手术医院的医学材料，根据患者的临床症状，高度怀疑GVHD，鉴于GVHD病程进展快，病情凶险，预后差，若等待皮肤活体组织检查结果，将会错过治疗时机，遂在行皮肤活检的同时，并予以停用吗替麦考酚酯和他克莫司抗排斥反应药物，小剂量甲泼尼龙（2mg/kg），免疫球蛋白（25g/d）联合胸腺肽治疗，同时积极抗感染（美罗培南、多黏菌素），重组粒细胞集落刺激因子联合重组人血小板生成素促进骨髓功能恢复，输血、补充凝血因子、营养支持，加强皮肤护理。因为移植肾功能损害，尿量减少，肌酐水平持续升高，遂予以持续床边超滤治疗。
　　经过15d的治疗后患者皮损创面逐渐愈合，消化道出血一度得到控制，并留置经鼻空肠营养管，开放肠内营养，血常规提示白细胞和血小板水平逐渐提升。
　　术后第50天，患者再次出现黑便，给予抑酸抑酶输血等处理，黑便量逐渐减少，第53天下午突发大量呕血，失血性休克，急诊胃镜见胃腔内见大量血凝块，胃角部见片状溃疡，边缘可见鲜血涌出，钛夹夹闭止血。但患者消化道出血不能控制，病情迅速恶化，于术后第62天因多脏器功能衰竭死亡。


四、讨论


　　GVHD是实体器官移植术后的一种严重并发症，是由移植物中所含供体T淋巴细胞识别受体抗原进而攻击受体组织器官所造成的病理损伤。实体器官移植GVHD的病例大多见于小肠和肝移植受者，肾移植受者极为罕见，多见于在各移植中心个案报道，相关的系统性的分析和研究比较少见。
　　肾移植GVHD通常发生于术后2～6周，早期主要表现为皮疹、腹泻、发热及全血细胞减少，但是这些早期的临床症状缺乏明显的特异性，容易被临床医生忽视，同时也往往容易与感染、药疹、肠内营养剂不耐受以及免疫抑制剂所致的相关性腹泻、巨细胞病毒感染及脓毒血症等引起的骨髓抑制所导致的全血细胞减少相混淆，这些都对GVHD的诊断造成了困难，同时也对GVHD的治疗时机造成了延误，并且GVHD的病情进展迅速，若进一步出现骨髓抑制以及严重的全消化道症状，临床治疗通常效果不佳，大多数患者最终死于严重的骨髓移植导致的感染性休克和多脏器功能衰竭。因此肾移植术后如出现不明原因的高热、皮疹、胃肠道症状及全血细胞减少的一项或多项应高度警惕GVHD。
　　人类白细胞抗原（HLA）配型检测受体组织（如血液、骨髓、皮肤及消化道黏膜）中存在供体淋巴细胞嵌合体，是临床上检测GVHD的常用方法之一。如果可以结合供体血或组织样本，通过证实受体组织中是否存在供体淋巴细胞嵌合体，并与组织活检报告以及临床症状，对GVHD进行诊断。但是本病例获得供体血标本困难，未能行供受体淋巴细胞嵌合体检测，对本病例的诊断造成了困难。作者团队根据实体器官移植术后GVHD的发病机制，并查阅相关文献，移植物携带的供体T淋巴细胞在受者体内激活，并攻击受者的皮肤、黏膜、骨髓等器官，对受者进行组织病理检查可见大量的淋巴细胞浸润。因此作者团队对患者破损皮肤行皮肤组织活检，皮肤活检病理提示：皮肤表皮基底层细胞局灶空泡变性，表皮内可见嗜酸性坏死，真皮层淋巴细胞浸润性GVHD改变，并结合患者的病史及临床症状，最终确诊GVHD。
　　实体器官移植对于实体器官移植术后GVHD的治疗，目前有报道建议增加免疫抑制剂的剂量，以抑制受者体内活化的供者淋巴细胞，从而达到缓解甚至控制疾病进展。国内的专家普遍认为GVHD的发生与免疫抑制过度密切相关，应加强抗感染的同时需下调甚至停用免疫抑制剂。移植术后，移植物中淋巴细胞的清除依赖于受者的免疫系统，若增强或保持同等的免疫抑制，受体的免疫系统处于抑制状态，难以对移植物携带的淋巴细胞进行彻底清除，基于以上认识，本病例予以停用吗替麦考酚酯和他克莫司抗排斥反应药物，并给予免疫球蛋白及胸腺肽治疗提升患者免疫力。而糖皮质激素作为治疗GVHD的一线用药，可抑制炎性因子释放，溶解淋巴细胞及免疫抑制作用。在GVHD急性期给予激素冲击治疗，可以抑制炎性细胞因子的瀑布样效应，改善全身的症状和体征。在停用免疫抑制剂解除患者的免疫抑制状态的同时，联合小剂量甲泼尼龙（2mg/kg）冲击治疗，连续应用5d，待患者症状缓解后甲泼尼龙逐渐减量，并积极抗感染（美罗培南、多黏菌素），重组粒细胞集落刺激因子联合重组人血小板生成素促进骨髓功能恢复，输血、补充凝血因子、营养支持，加强皮肤护理。
　　本病例患者经治疗全身皮损逐渐愈合，白细胞以及血小板水平得到一定程度提升，腹泻以及消化道出血一度控制理想，提示治疗方案起到一定的效果。但患者在疾病后期再次出现消化道黏膜溃疡导致的大出血，最终死于失血性休克以及多脏器功能衰竭。
　　GVHD在肾移植患者中极其罕见，临床表现不典型，导致诊断常被延迟，且GVHD的预后极其不佳，大多数患者最终往往死于严重骨髓抑制导致的感染性休克和多脏器功能衰竭。在平时的临床工作中，一旦移植术后患者出现不明原因的发热、皮疹、腹泻、骨髓抑制等临床表现应高度怀疑GVHD，在获得供体血标本困难，不能行供受体淋巴细胞嵌合体检测的时候，对患者皮肤组织行病理活检，并结合患者临床症状，可明确GVHD诊断，同时应抢先治疗，争取治疗时间，小剂量甲泼尼龙冲击治疗，免疫球蛋白联合胸腺肽提升免疫力，积极抗感染，促进患者骨髓功能恢复、营养支持及加强皮肤护理等措施或许可获得更多受益。


本文摘自《肾移植后移植物抗宿主病的诊疗分析》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：林凯远、刘相艳、庄莉、辛海亮、寿张飞、郑小平
作者单位：树兰（杭州）医院
原文来源：《实用器官移植电子杂志》 2019年9月第7卷第5期