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[经验] 摘读:慢性移植肾功能不全诊疗技术规范(2019版)

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发表于 2020-10-13 11:13:37 | 显示全部楼层 |阅读模式
  中华医学会器官移植学分会《慢性移植肾功能不全诊疗技术规范(2019版)》于2019年9月发布,主要内容包括慢性移植肾功能不全的诊断思路和治疗原则、移植肾复发肾小球疾病、钙神经蛋白抑制剂(CNI)肾损伤等方面,现摘录部分内容以供学习交流。


  一、慢性移植肾功能不全的常见病因及其诊断要点


  慢性移植肾功能不全是指移植肾功能缓慢恶化,表现为血清肌酐(Scr)和血尿素氮(BUN)缓慢上升,而移植肾小球滤过率(GFR)缓慢下降。
  慢性移植肾功能不全发生率很高,其病因多种多样,故需结合临床表现、辅助检查结果尽可能明确病因。慢性移植肾功能不全的常见病因、临床表现和诊断要点详见表1。


表1 慢性移植肾功能不全的常见病因、临床表现和诊断要点.jpg


  二、慢性移植肾功能不全的辅助检查


  临床表现为慢性移植肾功能不全的患者需要做以下检查:
  (1)实验室检查
  必做项目:血常规,肝、肾功能,凝血功能,群体反应性抗体(PRA),血C3、C4,血胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(cANCA)、核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA),T淋巴细胞亚群,B淋巴细胞亚群,体液免疫功能,血、尿BK病毒DNA,尿常规,尿沉渣,24 h尿蛋白定量,肾小管功能[N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)、视黄醇结合蛋白(RBP)]等。
  选做项目:血磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体、血清免疫蛋白电泳、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、血清游离轻链、中段尿细菌培养等。
  (2) 影像学检查
  移植肾超声可以显示移植肾大小、形态、皮质、髓质、肾盂、输尿管、各级动脉血流、皮质血流,可初步判断肾前性、肾性、肾后性因素。若出现与肾功能不相符合的血压升高、移植肾区血管杂音,则可通过超声血管检查初步诊断肾动脉狭窄,CT或MRI血管成像可明确诊断。CT或MRI尿路成像可以明确尿路梗阻的位置及程度。
  (3)移植肾活组织检查
  移植肾活组织检查(活检)在明确慢性移植肾功能不全的病因上有重要价值。移植肾活检可以明确慢性细胞性排斥反应、慢性体液性排斥反应、慢性混合性排斥反应、钙神经蛋白抑制剂(CNI)移植肾损伤、BK病毒性肾病(BKVN)、新发或复发肾小球疾病等。
  移植肾活检要求移植肾组织取材合格(Banff标准),光学显微镜[光镜,包括苏木素-伊红(HE),过碘酸-雪夫(PAS),过碘酸六胺银(PASM),Masson染色等]、免疫荧光(IgG、IgA、IgM、C3、C1q、C4d)和电子显微镜(电镜)检查齐全,避免漏诊和误诊。而对于一些特殊的疾病,需要做特殊染色,如IgG亚型,K、λ轻链染色,肾组织PLA2R染色,刚果红染色,Ⅳ型胶原染色等。


  三、慢性移植肾功能不全的治疗原则


  慢性移植肾功能不全尽量要明确病因,根据病因采用针对性治疗(表2)。同时存在多个病因时,需要综合考虑,抓住主要矛盾,权衡利弊,取得最佳效果,尽可能延长移植肾存活时间。


表2 导致慢性移植肾功能不全的常见病治疗原则.jpg


  四、移植肾IgA肾病复发


  (一)高危因素
  合并新月体肾炎、亲属肾移植供者[人类白细胞抗原(HLA)匹配良好]、年轻受者、肾移植术后糖皮质激素剂量减低或者无糖皮质激素。
  (二)临床表现
  组织学复发率为50%~60%,临床表现复发率仅为15%~30%。患者出现镜下血尿和蛋白尿,绝大部分不伴有移植肾功能不全,部分患者出现肉眼血尿和急进性移植肾功能不全。
  (三)诊断
  移植肾活检可明确诊断。光镜下表现为肾小球系膜增生、部分伴有新月体,部分可以表现为局灶节段硬化或者增殖性病变,系膜区可见免疫复合物沉积;免疫荧光典型表现是IgA在系膜区沉积,个别沿系膜区和血管袢沉积,伴有C3在对应区域沉积;电镜下表现为系膜增生和系膜区电子致密物(图1)。


图1 IgA肾病复发的移植肾活检病理学表现.jpg


  (四)治疗
  IgA肾病复发的治疗包括:
  (1)糖皮质激素,常用起始剂量为0.5mg/kg,根据控制情况逐渐减量,维持剂量为10mg/d。糖皮质激素每日剂量≥10mg可以减少复发,并可以减轻蛋白尿和血尿;
  (2)血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)或血管紧张素受体拮抗药(ARB)可以抑制肾小球系膜增生,减轻血尿;
  (3)大黄提取物可以抑制系膜增殖,减轻血尿;
  (4)伴有新月体肾炎的移植肾IgA肾病患者,需要使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗、环磷酰胺和血浆置换,但是其预后仍然较差;
  (5)反复发作的扁桃体炎可能是引起IgA肾病复发的原因,切除扁桃体可以改善IgA肾病的预后。


  五、移植肾局灶性节段性肾小球硬化复发


  (一)临床表现
  局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)早期复发的患者表现为超大量蛋白尿,可以在肾移植术后数小时至数日内复发,可以出现移植肾功能延迟恢复,而晚期可以在肾移植数月或者数年后呈隐匿性复发。成人FSGS复发平均时间为7.5个月,而儿童的平均复发时间为2周,重度低蛋白血症会伴有水肿。
  (二)高危因素
  包括原肾FSGS时低蛋白血症的程度,快速进展的FSGS,重度系膜增殖和年轻受者。儿童FSGS复发率是成人的5倍,而亲属肾移植也更容易复发。
  (三)诊断
  FSGS复发光镜下表现以肾小球病变为主,表现为系膜增生,可见节段硬化,部分有球囊粘连,部分有足细胞肿胀。肾小管上皮细胞刷状缘脱落,间质中可见泡沫细胞。血管病变较为轻微。免疫荧光未见免疫复合物沉积。FSGS复发早期光镜下不一定可见局灶节段硬化,病理上主要表现为损伤足细胞(图2),足细胞损伤的顺序是足细胞足突广泛融合、细胞质的绒毛转变、足突脱落、毛细血管内泡沫细胞的积累。免疫荧光一般全阴性,部分患者伴有非特异性IgM沉积。电镜下见足突广泛融合,扁平,足细胞胞浆内空泡。基膜内和内皮下未见明显电子致密沉积。


图2 局灶性节段性肾小球硬化复发的移植肾活检病理学表现.jpg


  (四)治疗
  目前FSGS的治疗包括:
  (1)血浆置换是治疗FSGS复发的有效治疗措施,其原理是可能清除了体内的致病物质,但是很容易复发。
  (2)免疫抑制方案建议转换为以环孢素为基础的方案,环孢素血药谷浓度>200ng/mL。
  (3)利妥昔单抗(抗CD20单抗)治疗FSGS复发有效,利妥昔单抗通过清除B淋巴细胞和直接保护足细胞产生作用,用法是375mg/m2。疗程没有统一共识,根据患者身体情况和治疗效果来调整。
  (4)其他药物,抗CD80单抗(阿巴西普)对利妥昔单抗耐药的FSGS患者有效,这部分患者特点是肾小球足细胞上表达B7-1,可以作为FSGS复发的备选药物。


  六、移植肾膜性肾病复发


  (一)临床表现
  肾移植后膜性肾病复发率为40%左右,可以发生在术后早期(术后1~2周),大部分为晚期,平均复发时间为12个月,临床表现为蛋白尿,部分患者合并血尿和Scr升高,少部分患者合并低蛋白血症和水肿。
  (二)机制
  膜性肾病复发与体内存在抗PLA2R抗体有关,抗PLA2R抗体滴度越高,复发率越高,且时间越短,而无抗PLA2R抗体的患者复发时间延长。而移植后新发膜性肾病不同,其大部分体内抗PLA2R抗体阴性,提示可能为另一种发病机制。
  (三)诊断
  光镜下病理表现为肾小球毛细血管袢僵硬,外周袢分层,PASM染色下可见钉突形成(图3)。而免疫荧光可见IgG沿血管袢颗粒样沉积,同时伴有C3沉积。C4d染色和PLA2R免疫组织化学染色有助于鉴别移植后新发和复发膜性肾病,复发患者PLA2R染色阳性,而新发患者大部分为PLA2R染色阴性。


图3 膜性肾病复发的移植肾活检病理学表现.jpg


  (四)治疗
  (1) 基础治疗:ACEI、ARB类药物减轻蛋白尿。
  (2)雷公藤总苷(20mg口服,3次/日),监测肝功能、血清白蛋白及粒细胞计数。
  (3)血清抗PLA2R抗体阳性的复发患者,使用利妥昔单抗治疗有效,使用利妥昔单抗治疗后可以降低血清抗PLA2R抗体滴度,缓解蛋白尿。这部分患者需要定期监测血清抗PLA2R抗体滴度,以判断病情程度。
  (4)肾组织PLA2R染色可以提高复发膜性肾病检出率,这部分患者同样可以使用利妥昔单抗治疗,取得较好的效果。
  (5)加大泼尼松剂量对治疗无效果,不建议加大泼尼松剂量来治疗。


  七、移植肾C3肾小球病复发


  C3肾小球病是最近几年提出的一个新的诊断名词,包括C3肾小球肾炎和致密物沉积病(DDD),C3肾小球肾炎在肾移植后复发率为66%,肾移植术后DDD复发率为80%~100%。
  (一)临床表现
  C3肾病复发表现为血尿、蛋白尿,部分患者伴有肾功能不全。血液中补体水平持续偏低。
  (二)诊断
  光镜下表现为膜增生性肾小球肾炎(MPGN)样改变,还可以表现为系膜增生性改变(图4)。免疫荧光以C3沉积为主,通常为线状或粗颗粒状,沿着毛细血管壁,而C4和C1q等经典途径的补体成分为阴性。电镜下观察肾小球内基底膜内、上皮侧和内皮下可见电子致密物。系膜区可见重度系膜增生,部分患者可见内皮细胞增生,袢内可见浸润细胞。


图4 C3肾小球病复发的移植肾活检病理学表现.jpg


  (三)治疗
  由于C3肾小球病主要病因与补体变异相关,因此在治疗上传统治疗药物效果欠佳,糖皮质激素、细胞毒性药物、免疫抑制剂无明显效果。同样,血浆置换、利妥昔单抗治疗效果欠佳。
  目前最有效的治疗方法是针对补体C5a的单克隆抗体——依库珠单抗(eculizumab),有个案报道使用依库珠单抗可以降低移植后复发DDD患者的尿蛋白和Scr水平,需要更大样本量的研究验证其治疗效果。


  八、移植肾增生性肾小球肾炎合并单克隆IgG沉积


  (一)临床表现
  增生性肾小球肾炎合并单克隆IgG沉积(PGNMID)肾移植术后复发率高达80%~90%,可以在术后2个月即发生组织学复发,临床上表现为血尿、蛋白尿,部分患者伴有肾功能不全,只有极少数患者血液中可以检测到M蛋白。
  (二)诊断
  主要依靠病理诊断,光镜下肾小球病变常表现为膜增生性病变、弥漫增生性病变,部分患者表现为膜性病变的特点,比较少见的是单纯的系膜增生性病变(图5)。免疫荧光在诊断该类疾病中具有重要地位,IgG沉积在毛细血管袢,荧光染色显示肾小球沉积物为单克隆,单一IgG亚型(IgG1,IgG2,IgG3或IgG4)阳性,单一轻链(κ或λ)阳性,其中最常见的是IgG3κ型(图6)。


图5 PGNMID复发的移植肾活检病理学表现.jpg


图6 PGNMID复发的移植肾活检免疫荧光及电镜表现.jpg


  (三)治疗
  移植肾PGNMID属于浆细胞疾病,既往被诊断为MPGN,采用糖皮质激素、环磷酰胺等药物治疗,效果欠佳。建议使用蛋白酶体抑制剂如硼替佐米治疗自体肾PGNMID有效,利妥昔单抗对部分患者有效,也有报道使用沙利度胺联合地塞米松方案有效。自体干细胞移植可能有效,目前未见成功报道。


  九、急性CNI肾损伤


  (一)临床表现
  常以Scr急性升高为主要表现,部分患者伴有CNI其他不良反应,如震颤、血糖升高、失眠等,少尿较为少见。
  (二)诊断
  临床上有CNI血药浓度高和毒性反应,Scr升高,病理上可以进一步确诊,光镜下可见肾小管上皮显著空泡化。部分患者可表现为内膜黏液样水肿,管腔重度闭塞,表现为血栓性微血管病(图7)。


图7 急性CNI肾损伤的移植肾活检病理学表现.jpg


  (三)治疗
  治疗上主要以短暂停药和减药为主,调整血药浓度至合适范围。对于无法耐受CNI药物治疗者,可以停用CNI,转换为西罗莫司等药物。


  十、慢性CNI肾损伤


  (一)临床表现
  主要发生在肾移植术后6个月以上患者,主要临床表现为Scr升高,一般无蛋白尿和血尿。
  (二)诊断
  需要临床和病理结合诊断。病理改变表现为3个方面:血管(小动脉透明变性)、肾小管间质(肾小管萎缩和间质纤维化)和肾小球(Bowman囊的增厚和纤维化、局灶性节段性或全球性肾小球硬化)(图8)。但是这些病理改变并无特异性,需要结合临床考虑。


图8 慢性CNI肾损伤的移植肾活检病理学表现.jpg


  (三)治疗
  对慢性CNI肾损伤缺乏特效治疗药物,目前有效的办法如下:
  (1)CNI最小化方案,将环孢素或他克莫司的剂量调整至较低的目标水平。通过减少CNI用量,可以部分避免CNI肾损伤,但可能增加排斥反应的风险。
  (2)对于免疫低危患者,可以将CNI药物完全停用,转换为西罗莫司。而对于免疫高危患者,可以转换为贝拉西普。
  (3)在减低CNI剂量的同时,加用一些其他免疫抑制剂比如雷公藤总苷,注意检测免疫功能变化,避免感染。


【专家名单】
执笔作者:文吉秋 中国人民解放军东部战区总医院
主审专家:
蔡 明 中国人民解放军总医院第八医学中心
石炳毅 中国人民解放军总医院第八医学中心


本文摘自中华医学会器官移植学分会《慢性移植肾功能不全诊疗技术规范(2019版)》,仅供学习交流,完整准确内容请查阅原文。
原文来源:《器官移植》 2019年9月第10卷第5期
原文地址:http://www.xml-data.org/qgyz/html/945.html

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