肾移植术后矿物质和骨异常

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肾移植术后矿物质和骨异常
作者：李宁
作者单位：山西省第二人民医院肾移植中心
来源：《器官移植》 2019年9月第10卷第5期


导读：
　　慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征。由于肾移植受者（KTR）移植前已普遍存在矿物质和骨异常（MBD），移植后残存MBD加之移植肾功能和免疫抑制剂等的影响，几乎所有KTR都会面临不同程度甚至更为复杂的MBD临床问题。
　　本文主要针对肾移植术后常见的MBD，包括高钙血症、低钙血症、高磷血症、低磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进、维生素D缺乏、骨质疏松症、骨坏死、血管钙化进行阐述。


正文：


　　慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床表现包括：（1）钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）或维生素D代谢异常；（2）骨转化、骨矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常；（3）血管或其他软组织钙化。终末期肾病（ESRD）患者通常存在上述一项或多项，最严重的危害是心血管风险和骨折。
　　成功的肾移植虽然能一定程度地改善钙磷代谢紊乱、维生素D代谢异常和甲状旁腺功能亢进（HPT）等，但由于肾移植受者（KTR）移植前已普遍存在矿物质和骨异常（MBD），移植术后残存MBD加之移植肾功能和免疫抑制剂等的影响，几乎所有KTR都会面临不同程度甚至更为复杂的MBD临床问题，包括钙磷代谢紊乱、HPT、维生素D缺乏、骨坏死、骨质减少、骨质疏松症和血管钙化等，临床应给予监测和正确的干预措施，以避免致死性心血管事件和骨折等不良后果的发生，从而提高肾移植长期存活。本文主要针对肾移植术后常见的MBD进行阐述。

1　高钙血症

　　肾移植术后1年内高钙血症发生率为11%～31%，尤其在肾移植前患有中度至重度HPT的受者中。高钙血症增加骨吸收和骨转换率，影响骨的形成，使KTR骨痛、自发性骨折、骨质疏松、肌腱断裂等并发症的发生率增加，且与术后早期移植肾功能延迟恢复（DGF）和红细胞增多症密切相关。高钙血症对人、肾存活率的影响尚未得出统一的结论，有研究表明血清钙水平与人存活率和术后3年人、肾存活率均无相关性，另有研究则表明高钙血症影响移植肾长期存活。


1.1　发病机制


　　肾移植术后高钙血症往往是多因素综合作用所致，包括：（1）HPT持续存在，PTH刺激骨吸收导致骨钙释放增加；（2）肾功能恢复的同时内源性活性维生素D水平升高使肠道吸收钙增加；（3）过量维生素D和钙剂的补充；（4）噻嗪类利尿药的使用；（5）移植前服用高剂量的西那卡塞而移植后突然停用等。其中最主要原因是PTH和维生素D水平升高。


1.2　临床表现


1.2.1　肾脏损伤
　　高钙对肾脏的损伤主要在远端肾小管,对肾小球、近端小管的影响轻微。急性高钙血症可引起肾小管上皮细胞退变坏死，管型、碎屑使肾单位梗阻而导致小管扩张；可导致肾小球滤过率下降（与引起肾小球入球小动脉收缩致肾小球滤过压下降以及多尿致血容量减少有关）。慢性高钙血症可引起肾小管损伤、肾功能不全,并且有组织学改变，主要特征为肾间质钙盐沉着,常累及髓质和皮髓质交界处,偶在皮质。此外，高钙血症还可导致KTR尿路结石。
1.2.2　其他临床表现
　　包括骨骼疼痛、椎体压缩、骨骼畸形、病理性骨折、高血压、血管钙化、Q-T间期缩短、厌食、胃肠道蠕动减弱、乏力、胃酸增高、胰腺炎等。


1.3　诊断


　　在大多数KTR中，高钙血症是渐进、无症状的，通过检测血清钙水平即可诊断。正常成人血清总钙参考值范围为2.10～2.55mmo1/L，对于低蛋白血症的受者采用校正值，即血钙校正值=血钙实测值+0.02×（40-血清白蛋白浓度）mmol/L。但不同的检验方法参考值也不同，一般认为校正的血清总钙水平高于参考值上限即可诊断为高钙血症。


1.4　治疗


　　（1）轻度高钙血症可鼓励充足的液体摄入和避免可以独立增加血清钙水平的药物（如噻嗪类利尿药和钙补充剂），如果维生素D充足，应停用维生素D补充剂。
　　（2）双膦酸盐和狄诺塞麦（denosumab）可以改善血清钙水平，降钙素类药物亦可用于高钙血症。
　　（3）如果严重的高钙血症持续存在，PTH水平持续高，可给予西那卡塞治疗。

2　低钙血症

　　低钙血症多发生于肾移植术后早期，远期很少出现。


2.1　发病机制


　　肾移植术后早期由于肾功能的恢复使PTH水平下降，同时外源性钙和维生素D补充剂的中断导致低钙血症；肾移植术前行甲状旁腺切除术（PTX）的KTR在移植术后可出现严重的低钙血症；发生DGF的KTR则在移植术后即可出现低钙血症。


2.2　临床表现


2.2.1　神经肌肉系统
　　神经肌肉的兴奋性升高，出现肌痉挛，周围神经系统早期为肢端的麻木，严重者可导致喉和支气管痉挛、癫痫发作甚至呼吸暂停。
2.2.2　心血管系统
　　主要为传导性阻滞等心律失常，严重者可以出现心室颤动。
2.2.3　其他临床表现
　　慢性低钙血症可出现骨痛、病理性骨折、骨骼畸形、皮肤干燥和无弹性、皮肤色泽灰暗和瘙痒、毛发稀疏、指甲易碎、牙齿松脆、白内障等。


2.3　诊断


　　血清白蛋白浓度正常时，血清钙＜2.1mmol/L，称为低钙血症。若合并低蛋白血症时需计算血钙校正值=血钙实测值+0.02×（40-血清白蛋白浓度）mmol/L。


2.4　治疗


　　轻度低钙血症可以通过口服钙补充剂来治疗。
　　严重低钙血症需要高剂量活化的维生素D及其类似物（如骨化三醇或帕立骨化醇）以及肠外钙输注后口服钙补充剂；肾移植前行PTX的KTR术后出现顽固性低钙血症时，当血磷恢复正常后根据具体情况给予补充骨化三醇0.5～2.0μg/d。

3　高磷血症

3.1　发病机制


　　在移植术后出现DGF或晚期移植肾功能不全的KTR中，肾小球滤过率低于20～30mL/min时，肾脏排出磷减少。KTR合并甲状旁腺功能低下时，尿排磷减少导致血磷增高。


3.2　临床表现


　　高磷血症没有特异的临床症状，如果持续过久可以影响钙的内环境稳定。钙磷的结合可以导致异位性钙化，而肾的钙化可造成肾功能进行性损害；抑制肠钙吸收，使血钙降低，继发低钙血症。


3.3　诊断


　　根据病史，临床表现（转移性钙化、低钙血症、HPT等），实验室检查（成人血清磷＞1.61mmol/L，儿童血清磷＞1.9mmol/L）即可诊断。


3.4　治疗


3.4.1　一般治疗
　　若肾功能正常，可通过补充生理盐水，扩大细胞外容积，使磷酸盐经尿排出增加，以降低血磷酸盐；若肾功能不全，应限制饮食磷摄入（800～1000mg/d）。
3.4.2　药物治疗
　　含钙磷结合剂（如碳酸钙、醋酸钙），主要不良反应为高钙血症；非铝非钙磷结合剂（如碳酸镧、司维拉姆等）。
3.4.3透析治疗
　　对于移植肾功能不全可用血液透析或腹膜透析控制血清磷水平，需采用增加血液透析时间及次数或夜间睡眠时血液透析8～10h控制血磷，传统的每周3次，每次4h的血液透析不能有效清除血磷。

4　低磷血症

　　低磷血症在KTR中很常见，常发生于肾移植术后早期，最常见于移植术后3～4周，尤其是移植肾功能恢复迅速和移植前高PTH水平的受者。移植术后6个月内高达40%的受者可出现显著的低磷血症，大多数受者在1年内恢复。研究报道，低磷血症可能与移植失败和心血管死亡的风险具有较低的相关性，但与非心血管或全因病死率无关。而相反的研究显示，移植术后1年血清磷＜0.78mmol/L与病死率和移植物失功发生率增高有关。


4.1　发病机制


　　包括：（1）肾移植术后早期肾小球滤过率迅速上升，而KTR移植前具有高浓度的PTH、成纤维细胞生长因子23（FGF23）会促进磷酸盐的排泄。（2）移植肾功能没有完全恢复时，内源性活性维生素D水平不足，导致肠道磷酸盐吸收降低。（3）糖皮质激素可减少肠道中的口服磷吸收，糖皮质激素和环孢素（CsA）等免疫抑制剂抑制肾小管对磷酸盐的重吸收，西罗莫司（SRL）可通过雷帕霉素靶蛋白复合体活化调节Klotho表达，并促成低磷血症。（4）多数KTR血清磷水平逐渐恢复正常水平可能与FGF23水平逐渐下降有关，而部分KTR尽管血清磷水平正常，但肾脏磷酸盐流失仍持续数月，这可能与持续性HPT有关。


4.2　临床表现


　　轻度低磷血症无明显症状，严重者可引起人体血液、神经、呼吸、循环、免疫及运动等多个系统功能紊乱，但症状通常无特异性。持续的低磷血症影响骨矿化，导致低磷性骨软化症。


4.3　诊断


　　检测血清无机磷水平，血磷＜0.8mmol/L时即可确诊为低磷血症。


4.4　治疗


　　（1）轻、中度的低磷血症往往无症状或症状轻微，可适当增加含磷丰富的食物，如脱脂牛奶、鱼类、肉类等，增加磷的摄入。
　　（2）口服途径补磷，当血磷＜0.64mmol/L时，开始口服补充剂（口服磷酸钠钾）。
　　（3）静脉途径补磷：当血磷＜0.32mmol/L时，应采用静脉途径，常用磷酸钾。
　　（4）在补充磷的过程中应注意补钙，预防严重的低钙血症发生。

5　继发性甲状旁腺功能亢进

　　ESRD患者几乎普遍存在继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT），是由于受低水平1,25（OH）2D、低钙血症、高磷血症的刺激分泌过量的PTH以提高血钙和降低血磷的一种慢性代偿性临床表现，长期的甲状旁腺增生最终导致形成功能自主的腺瘤。随着移植肾功能和肾小球滤过率提高，甲状旁腺增生的刺激减弱，PTH水平逐渐下降，但KTR移植术后2年HPT发生率仍接近45%，PTH水平持续升高可能在移植术后持续长达5年。肾移植术后还可能出现三发性HPT，多于肾移植术后1年内出现，发生率不足2%。


5.1　发病机制


　　肾移植对PTH水平的影响主要发生在前6个月内，由于骨化三醇的增加可直接作用于甲状旁腺以抑制PTH释放，同时骨化三醇还增加胃肠道钙吸收，从而直接抑制PTH释放，导致移植术后最初3～6个月PTH水平逐渐降低。但仍有一部分KTR不能完全缓解，这可能继发于严重的潜在HPT，导致弥漫性和结节性增生，维生素D和钙敏感受体的表达减少。肾移植术后部分受者甲状旁腺功能持续亢进或缓解后复发，多与受者移植前PTH、甲状旁腺增生严重有关。随着移植术后持续或轻度进展性慢性肾脏病（CKD），FGF23水平将再次升高并可能导致持续性HPT。钙神经蛋白抑制剂（CNI）已被证实可增加PTH，移植前使用西那卡塞与发生结节性增生和移植后PTH相关。


5.2　临床表现


　　PTH可引起多种器官损伤，如矿物质及骨代谢紊乱、心脏肥大、软组织钙化、周围神经病变和贫血等；持续的HPT对骨的矿物质沉积产生不良影响，并可加重骨骼合并症，如骨质减少及增加骨折的发生率，同时还是肾移植术后高钙血症、低磷血症、骨病加重的危险因素，持续的HPT是移植5年后骨折的主要决定因素。


5.3　诊断


　　临床根据慢性肾脏病史、血PTH检测、临床表现、甲状旁腺及骨骼的影像学检查、骨密度、心血管钙化评估等诊断。PTH测定是诊断HPT的可靠方法，正常参考值为15～65pg/mL。国际肾性骨病临床实践指南仍推荐测定全段PTH，并建议靶目标值为CKD3期：35～70pg/mL；CKD4期：70～110pg/mL；CKD5期：150～300pg/mL，肾移植术后可以根据KTR移植肾功能的不同水平确定全段PTH的目标值。


5.4　治疗


5.4.1　控制高磷血症
　　移植术后出现DGF或移植肾功能不全并发高磷血症的受者可以通过减少饮食中磷的摄入、使用磷结合剂、加强透析以减少磷的潴留和控制高磷血症，从而抑制PTH介导的骨吸收等。
5.4.2　补充钙剂
　　补充钙剂不仅可以提高血钙水平，而且还可减轻PTH程度，减少骨质的吸收和骨折的发生，少量多次给予钙剂有利于最大限度地促使钙的吸收；碳酸钙能结合肠道磷由粪中排出，还能纠正酸中毒，宜首选应用；应注意在高磷血症时口服大量的钙盐可产生较多的磷酸钙，有导致软组织钙化的危险。
5.4.3　活性维生素D及其类似物
　　活性维生素D补充剂已成功用于治疗KTR的SHPT，近年来，越来越多新的维生素D类似物应用于临床，如帕立骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇等，在有效减轻PTH程度的同时，血清钙、磷变化相对稳定。
5.4.4拟钙剂
　　西那卡塞是目前唯一上市的拟钙剂。（1）在患有SHPT和高钙血症的KTR中，西那卡塞可减轻PTH程度，从而改善血清钙。西那卡塞可对钙敏感受体产生变构激活作用，提高钙受体对细胞外钙敏感性，不增加肠道中钙和磷的吸收，而且能更好地降低全段PTH水平，减少因心血管疾病住院、骨折及甲状旁腺切除的风险。其最主要的不良反应是胃肠道反应及低钙血症，由于西那卡塞在KTR中未获得美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，因此大多数程序仅在难治性和严重高钙血症患者中使用该药物（校正血钙＞2.75mmol/L）。（2）西那卡塞与他克莫司（FK506）之间可能存在药物相互作用，当联合使用时可能会降低FK506的血药浓度，确切的机制尚不清楚。KTR常用的CYP3A4抑制剂（例如蛋白酶抑制剂、伊曲康唑、地尔硫䓬等）可以增加西那卡塞的血药浓度，联合使用时应密切监测血钙。西那卡塞可能不会干扰CsA的药代动力学或吗替麦考酚酯血药浓度。西那卡塞也是CYP2D6途径的有效抑制剂，应调整CYP2D6途径代谢的药物剂量（如美托洛尔、卡维地洛等）以避免毒性。
5.4.5　透析疗法
　　透析疗法可纠正血中钙磷变化，透析液中适宜的钙浓度可以提高血钙，抑制HPT；不含磷透析液只能短期应用，否则可产生软骨病和精神失常；应用透析性能较好聚丙烯透析膜，还能清除未能很好降解的PTH产物。
5.4.6　甲状旁腺切除术（PTX）
　　PTX仅限于PTH和钙水平显著升高、内科治疗无效、不能控制的严重的HPT。当出现下述情况则行PTX：（1）全段PTH持续＞800pg/mL；（2）药物治疗无效的持续性高钙或高磷血症；（3）具备至少一个甲状旁腺增大的影像学证据，如高频彩色超声显示甲状旁腺增大，直径＞1cm并且有丰富的血流；（4）既往对活性维生素D及其类似物药物治疗抵抗。PTX的并发症包括喉返神经损伤（2%）、伤口出血（0.3%）和短暂性症状性低钙血症（20%～85%）。超声引导下热消融技术开启了微创治疗的全新实践。由于移植术后腺体增生的自发消退需一定的时间，因此手术干预应延迟至少3个月，但由于与高PTH和钙水平相关的心脏、骨和移植物并发症的累积风险，不应延长至1年。对于肾功能稳定暂不需要透析的患者，建议仅切除甲状旁腺腺瘤或腺瘤样增生的组织或甲状旁腺次全切除术。

6　维生素D缺乏

　　维生素D主要通过调节钙和磷酸盐在肠道和肾脏的代谢参与体内的矿物质稳态，肾移植术后大多数KTR均合并维生素D缺乏症，维生素D代谢紊乱直接参与了KTR的MBD。肾小球滤过率较低时，移植术后3个月维生素D缺乏可能与1年时肾间质纤维化和肾小管萎缩的风险增加有关；非常低的25（OH）D水平可能与肾功能的快速下降有关；维生素D缺乏与急性排斥风险相关性以及与巨细胞病毒和BK病毒感染风险的相关性不同的研究得出了相反的结果；严重的维生素D缺乏症可能与移植后糖尿病的高风险相关；来自稳定KTR的数据显示，25（OH）D水平＜12ng/mL与全因病死率之间存在独立关联。此外，由于广泛的多效性作用，维生素D被认为对心血管具有保护作用，但在KTR中的数据尚缺乏。


6.1　发病机制


　　在肾移植受者中，维生素D缺乏很普遍。即使在肾功能改善之后，1，25（OH）2D水平通常很低，主要原因是体内维生素D的储备过少和免疫抑制剂、日光照射不足影响了维生素D的代谢，此外，高FGF23水平可抑制1-α-羟化酶并增强24-α-羟化酶，从而分别降低1,25（OH）2D和25（OH）D水平，尤其是肾移植术后1个月内。


6.2　临床表现


　　维生素D缺乏的常见症状包括容易感染、慢性疲劳、骨痛和背痛、抑郁、伤口愈合慢、骨减少、慢性肌痛、脱发等。


6.3　诊断


　　在普通人群中，血清25（OH）D水平＜20ng/mL为缺乏，20.0～29.9ng/mL为不足，≥30ng/mL为足够。


6.4　流行病学


　　在KTR中维生素D缺乏和不足的发生率分别高达30%和81%，移植术后第1年及长期随访中仅有12%的KTR显示维生素D水平＞30ng/mL。


6.5　治疗


　　（1）充足日照。
　　（2）补充维生素D、活性维生素D（α-骨化醇和骨化三醇）或维生素D类似物（如帕立骨化醇）。
　　（3）如出现高钙血症，除非合并严重的HPT，应停止补充维生素D，直至血清钙正常。
　　（4）最佳维生素D水平需根据特定疾病而变化，预防继发性HPT或骨质疏松症可能需要维生素D水平＞30ng/mL。

7　骨质疏松症

　　骨质疏松症是多种原因引起的一组骨病，以骨量减少、骨微结构退化为特征伴骨脆性增加和易发生骨折的一种全身性疾病。肾移植术后骨质疏松症的发生率约30%，22.5%的KTR在移植术后的前5年内会出现骨折。


7.1　危险因素


　　包括：（1）普通人群共同因素，如年龄、种族、民族、体质量、糖尿病、吸烟、饮酒和绝经状态。（2）移植相关因素，如移植后残余MBD、糖皮质激素、低镁血症和性腺功能减退症。


7.2　发病机制


　　包括：（1）移植术后持续存在的维生素D缺乏和HPT使骨转化加快，导致骨质疏松。（2）糖皮质激素可减少成骨细胞的增殖和分化，促进破骨细胞生成，还可减少肠道钙的吸收，增加尿钙的流失，即使低剂量糖皮质激素的使用仍然与骨强度降低有关；CsA增加破骨细胞活性和减少成骨细胞骨形成；FK506和SRL均可增加成骨细胞的凋亡。（3）由于CNI、质子泵抑制剂等药物的使用可导致低镁血症，低镁血症可能通过刺激PTH分泌和破骨细胞生成同时抑制成骨细胞增殖，导致骨质疏松并增加骨折风险。（4）大约40%的ESRD患者存在睾酮缺乏症，在移植术后的前3个月内性激素的产生逐步改善。（5）近来研究报道，质子泵抑制剂可能与KTR中的髋部骨折有关。


7.3　临床表现


　　以骨骼疼痛、身长缩短、驼背、易于骨折为特征。


7.4　诊断


7.4.1　骨活组织检查
　　骨活组织检查是诊断代谢性骨病的金标准，由于临床操作困难，不要求常规做。
7.4.2　双能X线吸收法
　　骨质疏松症的诊断除了钙磷、全段PTH、25（OH）D水平等指标之外，双能X线吸收法是临床和科研最常用的骨密度测量方法。定期测定腰椎及髋关节骨密度（BMD）以评估是否合并骨质疏松症。
　　参照世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准，BMD值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值1个标准差及以内属正常；降低1～2.5个标准差为骨量低下（或低骨量）；降低≥2.5个标准差为骨质疏松；骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准，同时伴有一处或多处脆性骨折为严重骨质疏松。对于儿童、绝经前女性和50岁以下男性，将BMD Z值≤-2.0视为“低于同年龄段预期范围”或低骨量。
7.4.3　定量计算机断层照相术
　　可分别测量松质骨和皮质骨的体积密度，可较早地反映早期松质骨的丢失状况，也能更好地反映骨的强度。
7.4.4　骨骼X线检查
　　用于诊断骨质疏松。
7.4.5骨显像
　　一种具有高灵敏度、反映骨骼病变的核医学影像技术，相比其他放射学检查，能更早发现病灶。
7.4.6　骨转换指标
　　骨转换标志物是反映骨骼细胞活性与骨基质代谢水平的生化产物，分为骨形成标志物和骨吸收标志物，前者反映成骨细胞活性及骨形成状态，后者代表破骨细胞活性及骨吸收水平。骨转换指标包括：血清碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型前胶原N-端前肽、Ⅰ型胶原交联C-末端肽等，其中Ⅰ型前胶原N-端前肽和Ⅰ型胶原交联C-末端肽分别是反映骨形成和骨吸收敏感性较高的标志物。
7.4.7　骨质疏松骨折风险预测工具
　　用于无骨密度测定条件时，较为常用的预测方法是亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）和WHO骨折风险预测简易工具（FRAX）。


7.5　治疗


7.5.1　基础治疗
　　主要包括：
　　（1）调整生活方式，包括加强营养，均衡膳食，充足日照，合理运动，戒烟、限酒、避免过量饮用咖啡，避免过量饮用碳酸饮料，慎用影响骨代谢的药物（如甲状腺素、抗癫痫药物、质子泵抑制剂、抗凝药物、噻唑烷二酮类降糖药等），防止跌倒，加强自身和环境的保护措施。
　　（2）补充钙剂，充足的钙摄入对获得理想骨峰值、减缓骨丢失、改善骨矿化和维护骨骼健康有益。尽可能通过饮食摄入充足的钙，饮食中钙摄入不足时，可给予钙剂补充。我国居民每日膳食约摄入元素钙400mg，故尚需补充元素钙500～600mg/d。钙剂选择需考虑钙元素含量、安全性和有效性。碳酸钙含钙量高，吸收率高，易溶于胃酸，常见不良反应为上腹不适和便秘等，碳酸钙不宜大量补充，避免碱中毒；枸橼酸钙含钙量较低，但水溶性较好，胃肠道不良反应小，且枸橼酸有可能减少肾结石的发生，适用于胃酸缺乏和有肾结石风险的患者。高钙血症和高钙尿症时应避免使用钙剂；补充钙剂需适量，超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险；钙剂用于治疗骨质疏松症时，应与其他药物联合使用，单纯补钙对于预防骨折的发生没有意义，目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其他抗骨质疏松药物治疗。
　　（3）服用普通性维生素D，肾移植术后应用维生素D可能对预防受者BMD降低有利。充足的维生素D可增加肠钙吸收、促进骨骼矿化、保持肌力、改善平衡能力和降低跌倒风险。维生素D不足可导致SHPT，促进骨吸收，加重骨质疏松症，还会影响其他抗骨质疏松药物的疗效。临床应用维生素D制剂时应注意个体差异和安全性，定期监测血钙和尿钙水平。
7.5.2　药物治疗
　　具备以下情况之一者需考虑药物治疗：（1）接受肾移植术12个月内，估算肾小球滤过率（eGFR）＞30mL/min，且BMD过低的受者，建议使用维生素D、活性维生素D及其类似物或双膦酸盐治疗。（2）确诊骨质疏松症者，无论是否有过骨折。（3）骨量低下患者，并且存在一项以上骨质疏松危险因素，无论是否有过骨折。（4）无测定BMD条件时，具备以下情况之一者也需考虑药物治疗，包括已发生过脆性骨折；OSTA筛查为高风险；FRAX工具计算出髋骨骨折发生率≥3%，或任何重要部位的骨质疏松性骨折发生发生率≥20%。
　　药物治疗主要包括：
　　（1）双膦酸盐类，双磷酸盐是目前治疗移植后骨病最有效的药物。双膦酸盐与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。这类药物已被证明可以防止移植受者骨质流失和增加BMD。目前用于防治移植后骨质疏松症的双膦酸盐有阿仑膦酸钠、帕米膦酸盐、唑来膦酸、伊班膦酸钠。使用双膦酸盐治疗时需排除无动力骨病；双膦酸盐主要经肾脏排泄，CKD1～3期患者无需调整剂量，但eGFR＜35mL/min时不推荐使用唑来膦酸钠，eGFR＜30mL/min时需适当调整剂量并短期使用，eGFR＜15mL/min时，可口服双膦酸盐，优先选择利噻膦酸钠35mg隔周1次，不超过3年；如患者不能耐受口服双膦酸盐，可考虑使用静脉制剂，但需要注意水化；双膦酸盐药物口服安全性良好，但存在明显的胃肠道不良反应及一过性流感样症状；下颌骨坏死和肾毒性是此类药物较严重的不良反应；建议使用双膦酸盐前动态监测血清肌酐水平，同时在使用过程中定期检查尿蛋白。
　　（2）活性维生素D，活性维生素D适用于肝或肾功能不全、维生素D羟化障碍的患者,KTR预防骨质疏松应维持血清25（OH）D水平＞30ng/mL，但过度使用活性维生素D及其类似物可使全段PTH过度抑制，导致低转运型骨病。使用过程中需严密监测血钙、磷、全段PTH。对于有高钙风险者，建议晚睡前服用，因为此时肠道钙负荷较低。目前应用于临床的活性维生素D有α-骨化醇和骨化三醇。
　　（3）降钙素类，降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量、减少骨量丢失并增加骨量，对骨质疏松症及其骨折引起的骨痛有效。在使用降钙素的同时应补充钙剂和维生素D（严重高钙血症除外）。目前应用于临床的降钙素类制剂有鳗鱼降钙素类似物和鲑鱼降钙素。
　　（4）重组甲状旁腺激素类似物（PTHa），国内上市的PTHa是特立帕肽。间断使用小剂量PTHa能刺激成骨细胞活性、促进骨形成、增加BMD、改善骨质量。PTHa在糖皮质激素诱导的骨质疏松患者中显示了较好的疗效，明显增加骨密度，减少脊椎骨骨折。理论上说，对于移植术后受者PTHa应该是一个比较好的选择，但是目前还没有临床证据。
　　（5）其他措施。糖皮质激素的撤退能够带来骨骼的益处，明显减少骨折的风险，但是增加移植器官排斥的风险，所以目前并不主张糖皮质激素的尽早撤退。

8　骨坏死

　　骨坏死或无血管骨坏死是一种以骨死亡为特征的病理状态，是移植术后代谢性骨病的另一种表现,与糖皮质激素的使用密切相关。随着新型免疫抑制剂的问世和糖皮质激素剂量的减少，其发生率已大大降低，在移植受者中骨坏死的发生率为4.6%，男性多见，常以股骨头坏死最多见。


8.1　发病机制


　　确切的发病机制尚不清楚，可能的机制包括糖皮质激素诱导的血管内皮生长因子减少，成骨细胞、骨细胞和内皮细胞凋亡增加，循环脂质改变导致脂肪栓子和脂质沉积，增加了骨内血管的外部压力，导致缺血坏死。


8.2　临床表现


　　股骨头坏死最常见的临床症状为髋部不适或疼痛，劳累后或久行后疼痛明显，休息后缓解。股骨头坏死发病过程中，常出现腰骶部或膝关节疼痛，易误诊腰椎间盘脱出、椎管狭窄、坐骨神经痛、风湿性关节炎、滑膜炎等。本病最突出特点是自觉症状的轻重与股骨头坏死破坏程度不成正比。随着跛行及疼痛加重，髋关节功能逐渐受限，晚期可使髋关节僵直而致残。


8.3　诊断


　　最常发生于股骨头，需要依靠股骨头部位的影像学检查。符合下述检查之一即可诊断：（1）X线摄片，坏死灶被硬化带包绕，节段性塌陷，新月征，股骨头塌陷但关节间隙维持。（2）MRI，T1WI，带状低信号；T2WI，双线征；T2WI抑脂，坏死灶周缘高信号带；T2WI抑脂，股骨头、颈除病灶区外骨髓水肿，且T1WI为带状低信号。（3）CT，轮廓清晰的坏死灶，软骨下骨折。


8.4　治疗


　　早期诊断和减缓骨坏死的进展是关键，在不增加移植肾排斥反应的同时适当减少糖皮质激素的剂量，减少负重和行走，忌蹦跳，避免饮酒和吸烟等；进展性早期骨坏死的受者手术选择髓心减压术、打压植骨术和带血管蒂的骨瓣移植术；对于濒临塌陷或已塌陷变形，长久疼痛，功能障碍者可行人工髋关节置换术。

9　血管钙化

　　血管钙化是矿物质以钙磷酸盐的形式，不恰当地病理性沉积于血管组织，可随着正常衰老发生，糖尿病、心血管疾病等可加速其出现，而CKD是常见的血管钙化的病因之一。ESRD患者CKD-MBD问题在肾移植术后无法完全得到解决，影响了KTR的心血管健康，而免疫抑制剂、排斥反应，移植后糖尿病等又成为KTR新的心血管危险因素，即使干预了传统的风险因素，KTR致命或非致命性心血管事件的年风险仍为3.5%～5.0%。其中，血管钙化问题则是突出的临床问题。


9.1　发病机制


　　由于ESRD患者常合并高磷血症和（或）高钙血症，钙磷乘积增高，从而导致血管钙化，移植术后部分受者持续存在HPT和高钙血症，导致血管钙化。目前人们已经认识到“骨-血管轴”的存在，即通过细胞、激素和其他代谢信号的交换，在骨和血管之间存在的双向信息流，在CKD患者和KTR中尤其活跃。


9.2　临床表现


　　肾移植术前CKD患者可表现为以下血管钙化类型：（1）冠状动脉钙化，反映冠状动脉硬化的标志之一，可导致心肌灌注减少，从而引起心律失常、传导阻滞和猝死。（2）主动脉钙化，引起血管硬度增加和顺应性下降，导致脉压增大，左心室后负荷增加、左心室肥厚和冠状动脉缺血加重。（3）瓣膜钙化，在移植前主要表现主动脉瓣受累多于二尖瓣。（4）钙化防御，即钙化性尿毒症性小血管病，导致孤立或多发皮损，类似蜂窝组织炎。
　　肾移植术后，肾功能的改善可能无法阻止血管钙化。


9.3　诊断


　　可采用侧位腹部X线摄片检查是否存在血管钙化，并使用超声心动图检查是否存在心脏瓣膜钙化，有条件的情况下可采用电子束CT及多层螺旋CT评估心血管钙化情况。


9.4　治疗


　　控制高血钙、PTH、血磷，合并存在血管和心脏瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别，限制含钙磷结合剂的使用。治疗SHPT并防止甲状旁腺功能低下，合理使用活性维生素D及其类似物、拟钙剂或实施PTX，治疗过程中应监测血钙和血磷水平，避免高钙血症和高磷血症。

10 小结

　　钙、磷酸盐、维生素D、PTH和骨衍生的FGF23通过一系列潜在的反馈机制相互作用保持血钙和血磷的水平并最终保持骨骼健康。
　　KTR的异质性使得针对MBD的研究和治疗具有挑战性，了解肾移植术前CKD-MBD在ESRD患者中普遍存在且肾移植术后MBD残存加之免疫抑制剂、年龄增长、移植肾功能的影响等新的风险因素导致MBD在KTR中普遍存在且更为复杂是科学处理移植术后MBD的关键。
　　由于影响矿物质和骨骼稳态的因素众多，评估和治疗尚未标准化，因此，检查治疗方案以解决矿物质紊乱和改变骨相关疾病的风险为主。
　　由于肾移植术后大多数MBD参数随着时间开始正常化，在可检测的临床事件（例如骨折和心血管事件）之前的潜伏期很长，因此需针对MBD联动指标进行科学管理，力求各指标均能达标，并加强对KTR的矿物质、骨代谢、血管钙化等更详细和具体的替代标记进行评估以减少骨病理学的发展，最终减少心血管事件和骨折的发生，提高肾移植受者的长期生存率。


参考文献 略

李宁. 肾移植术后矿物质和骨异常. 器官移植, 2019, 10(5): 559-569. DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2019.05.016.
原文地址：http://www.xml-data.org/qgyz/html/950.html