幽门螺杆菌感染与肾脏疾病有关吗？

大光

　　近年来有研究发现，幽门螺杆菌（Hp）感染不仅与慢性萎缩性胃炎、胃和十二指肠溃疡密切相关，作为与黏膜相关的淋巴瘤及胃癌等的重要致病因子，也与胃肠外疾病如心血管系统、呼吸系统、内分泌系统、血液系统、风湿免疫系统及肾脏相关性疾病等非消化系统疾病具有明显相关性。


一、Hp感染研究进展


　　1983年Warrenhe和Marshall首次在慢性胃炎患者中分离出Hp，Hp是生存于人体胃部及十二指肠区域内胃黏膜表面与黏膜之间的唯一微生物种类；它是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、呈“S”形或螺旋弯曲形的微需氧革兰阴性杆菌，长2～4μm、宽0.5～1μm。一般认为Hp分为2种类型菌株：Ⅰ型菌株[空泡毒素（Vac A）基因和细胞毒素相关蛋白（Cag A）基因均阳性]和Ⅱ型菌株（Vac A基因阳性，Cag A基因阴性）。Warrenhe和Marshall因此获得了2005年诺贝尔生理医学奖。
　　流行病学调查研究发现，Hp感染率在发达国家为30%，发展中国家为80%，平均感染率超过了50%以上；在我国Hp感染率为40%～90%，尽管近年来我国Hp感染率呈下降趋势，但仍高于发达国家水平。
　　Hp的主要致病机制包括：
　　①免疫调节机制：人类机体组织血液中所含有的Cag A 抗体可能会与Hp中所具有的Cag A抗原发生免疫反应，故经过如Vac A、Cag A、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、十二指肠溃疡启动基因（DuPA）等对人类机体造成损害，使相应组织器官发生病变。
　　②炎症作用机制：胃黏膜可能由于Hp感染而使Hp定植于此，进而产生急性时相反应，促进白细胞介素 1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素-18（IL-18）、干扰素c、C反应蛋白及TNF-α等细胞因子的释放并浸润于胃上皮细胞，从而可导致人类机体产生一系列炎症连锁反应。
　　Hp感染的检测方法包括：
　　①非侵入性检测方法，如碳13尿素呼气试验（13C-UBT）和碳14尿素呼气试验（14C-UBT）、Hp粪便抗原检测（HPSA）；
　　②侵入性检测方法，如胃镜下取活组织标本进行如聚合酶链反应（PCR）、组织病理学、细菌培养或快速尿素酶试验；
　　③其他新技术检测方法，如蛋白芯片（Cag A 、Vac A）检测，应用16SrRNA、ureC来作为定性基因、多基因遗传分析系统（MGAS）检测定量基因，通过磁性石墨纳米胶囊（MGNs）可以在原发疾病位置靶向磁共振成像检测Hp。
　　治疗：
　　对于已确诊Hp感染的患者常规采用质子泵抑制剂（奥美拉唑、埃索拉唑等）、四环素及大环内酯类抗生素（四环素、土霉素、克拉霉素等）、青霉素类（阿莫西林等）、促胃肠动力及胃黏膜保护剂（莫沙必利、枸橼酸铋钾）等进行三联或四联治疗方案来根除Hp感染治疗。《第5次全国Hp感染处理共识报告》（2017年）中也指出“Hp根除指征必须包括证实存在Hp感染”，该指南也对是否能够彻底清除Hp，提供了精准医学依据。


二、慢性肾脏病（CKD）与Hp感染


　　（一）膜性肾病（MN）与Hp感染


　　MN是CKD患者中肾小球类疾病很常见的一种病理类型，临床上常表现为无症状性蛋白尿或者肾病综合征。
　　有MN患者行肾脏穿刺病理检查的文献报道发现：通过免疫组织化学标记发现合并有Hp感染患者肾组织中含有Hp抗原，并且肾小球毛细血管壁检查有颗粒状沉积物沉积，在进行胰蛋白酶预处理后，发现这些颗粒状沉积物能够与Hp抗体产生阳性聚集反应，肾小管上皮细胞、管型及肾小动脉壁也可以与Hp抗体产生阳性反应，证实了Hp可以通过免疫介导产生异常反应而参与MN的发生，这也进一步证实MN患者与Hp感染有相关性。
　　MN可能是肾小球基底膜自身抗原与抗体形成循环免疫复合物并沉积，可能与内源性靶抗原及补体相关，其中抗磷脂酶抗A2受体与抗磷脂酶抗A2受体抗体具有免疫特异性，这些免疫复合物形成并进一步激活补体系统。而MN患者由于合并有Hp感染，分析其发病机制可能与免疫介导异常以及免疫反应异常相关：Hp本身具有自身抗原可以与肾脏之外的Hp抗体发生阳性反应，从而形成循环免疫复合物并在肾小球基膜上沉积；Hp的本身抗原也可以与肾小球基膜上的抗体发生阳性反应，导致原位免疫复合物形成；也有可能MN患者自身的肾小球组织存在与HP抗原相类似的抗原，故一旦Hp感染，体内所产生的Hp抗体能够与自身的肾小球组织类似的Hp发生阳性反应，形成免疫复合物；这类免疫复合物的形成诱发和加重了MN。
　　王文龙等分析MN患者Hp感染率与中医证候的关系发现，伴有Hp感染者的表实证以湿热证为主，不伴Hp感染者的表实证以瘀血症为主。这也从另一个角度探讨了可利用祖国医学对Hp感染相关的MN患者进行治疗，提出了一个新的诊疗路径并提供了中医药学理论依据。
　　有研究报道，MN合并Hp感染患者经过系统三联或四联疗法治疗经检测根除Hp后，血清白蛋白升高，并且尿中白蛋白也能够明显减少。
　　还有研究发现，MN合并Hp感染患者血肌酐检查结果明显高于Hp检测阴性MN患者，提示MN患者若合并Hp感染可以在一定程度上加重病情，反之经过正规系统治疗后可以改善及缓解病情。


　　（二）IgA肾病（IgAN）与Hp感染


　　IgAN在CKD患者中依然被认为是国际流行病学调查研究中最常见的原发性肾小球疾病。IgAN的临床表现多样，病情轻者仅发现无症状性血尿或尿常规检查发现蛋白尿，偶尔有高血压发生；病情严重者可出现急进性肾小球肾炎，并且在短时间内进展至CKD 5期；但临床上多数IgAN患者表现为肉眼血尿、血脂和（或）血清白蛋白异常，追问病史多有前驱性感染。现肾穿刺活组织病理检查依然为IgAN明确诊断的金标准。IgAN病理检查可提示肾小球系膜区免疫复合物沉积主要是IgA或者以IgA为主，临床上遇及类似表现患者首先要排除紫癜性肾炎、乙肝相关性肾炎及狼疮性肾炎等引起的继发性IgA沉积。
　　在IgAN合并Hp感染患者中不仅血清中可检测出Hp抗体，而且超过70%的患者病理检查提示肾小球毛细血管壁出现颗粒样沉积抗Hp抗体阳性、炎性细胞浸润、动脉壁肥厚、肾小管萎缩、肾间质纤维化、新月体形成；免疫组织化学检查结果显示肾小管中Hp抗原及其重要毒力蛋白Cag A沉积。
　　人类IgA分子有2种亚型分别是IgA1和IgA2，并且每种亚型又以单体（mIgA）和多聚体（pIgA）2种形式存在。肾小球系膜区沉积的免疫复合物是以pIgA1为主，pIgA1被认为是最有可能的致病形式。在IgAN发病机制中IgA1分子的低糖基化起着重要作用。IgA1分子的正常糖基化N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）在N-乙酰半乳糖胺转移酶2（GalNAcT 2）的催化作用下与IgA1分子铰链区苏氨酸或丝氨酸羟基绑定形成O-聚糖的基本结构。GalNAc与核心1β-1M,3半乳糖基转移酶（C1GALT1）的1,3键链接。由于O-糖链GalNAc半乳糖基化降低，导致的结局就是引起GalNAc 半乳糖基化进一步形成，而内质网是位于胞浆的蛋白分子（Cosmc），这些是保持C1GALT1结构稳定的分子伴侣，导致IgA1 分子的低糖基化和（或）异常糖基化。
　　Hp感染Ⅰ型菌株Cag A阳性，而B淋巴细胞由于毒力致病因子Cag A作用和影响，一方面可以刺激IgA1增殖：另一方面使诱导分泌的IgA1低糖基化形成，进而使C1GALT1和 Cosmc表达显著降低。而在IgAN患者血清白蛋白降低、蛋白尿增加及肾功能恶化与自身扁桃体B细胞所具有的C1GALT1、GalNAcT2及其分子伴侣 Cosmc的表达均明显下降呈负相关。原始CD4+T细胞可以分化形成调节性T细胞（Treg）和效应性T细胞 2（Th2）、T细胞17（Th17）。Treg细胞负责自身免疫耐受及免疫应答的负调节作用，Th2细胞可以诱导肾小球系膜的异常糖基化从而导致IgA1 的产生增多沉积于细胞膜，Th17细胞通过所分泌的IL-17来参与机体自身固有免疫和一些炎症，故Th17/Treg在免疫系统维持平衡及稳态方面起着重要作用。Hp感染后IgA患者的外周血IL-17水平也升高，从而破坏Treg/Th17 平衡，导致IgA1糖基化异常，间接参与IgA病情进展。这也证实IgAN与Hp感染具有相关性。
　　IgAN病理检查也提示系膜区有一定C1q沉积率，可达8.1%，同时IgG、IgM也有更高水平沉积率。因为经典途径中IgM或IgG（免疫复合物）等抗原与抗体结合形成复合物C1q，然后裂解C2、C4，进而形成C3转化酶（C4b2b）；凝集素途径由于机体病原微生物如Hp感染，启动甘露聚糖凝集素（MBL）与细菌产生毒素结合，诱导丝氨酸蛋白酶1和2（MASP1和MASP2）产生并使其相结合，进而也能裂解C2和C4，形成了和经典途径一致的C4b2b。这2种途径对于扩增IgA和使组织凋亡、坏死介导肾脏损伤如肾小管间质纤维化、肾小球滤过率下降起着重要作用。
　　通过以上分析及相关研究报道可以看出IgAN患者由于合并了Hp感染可以加重血尿、蛋白尿及血清白蛋白水平下降，加快IgA1分子沉积，影响患者血压、血脂水平及免疫系统调节，导致严重肾损伤，加快病情进展。通过控制Hp感染，降低了炎性因子如IL-1 、IL-6、IL-18、C反应蛋白及TNF-α等的释放，缓解炎性细胞浸润，延缓肾间质纤维化的发生，从而也能够控制肾损伤的进展。因此，为IgAN合并Hp感染患者进行Hp感染根除、抗CagA、免疫调节、减少蛋白尿及调整血压、血脂水平等治疗提供了理论依据及新思路。


三、紫癜性肾炎（HSPN）与Hp感染


　　过敏性紫癜（HSP）为累及小血管而发生的系统性血管炎，临床常见的为血小板未见减少的紫癜，并且多伴有腹部疼痛、呕吐、关节肿胀疼痛及肉眼可见血便和（或）血尿、蛋白尿，可引起肾脏损伤发展至HSPN。
　　临床上导致HSP发生的原因有很多，多项研究表明感染因素为其最重要的致病因素，尤其Hp感染与变态反应性疾病相关。HSP与Hp感染两者之间关系密切，受到了许多国际国内相关领域学者的关注。Hp可刺激机体产生相应Hp抗体，而IgA等免疫抗原、抗体结合产生可溶性循环复合物，这些免疫复合物沉积于肾基膜引发或加重肾损害、使血液中氧自由基水平增加，引起血管内皮损伤，并且由于Hp感染而进一步刺激机体免疫系统反应继发产生；IL-6、IL-1、IL-12、IL-10、γ干扰素及TNF-α子等炎性因子释放使血管内皮的损伤再次加重，从而使血管内皮炎症持续存在导致系统性血管炎，引起胃黏膜炎症、糜烂、出血及坏死等改变，称为紫癜胃；血清IgA升高和C3补体水平降低，经由冷球蛋白把经典途径和旁落途径激活，而补体系统又引起血管炎、微血栓发生，血管产生病变；肾组织中Th细胞亚群功能紊乱而发生病理性免疫应答。上述免疫系统反应、炎症作用机制、凝血系统功能改变以及基因易感性等相互作用和相互影响也就不可避免的导致肾损害即HSPN。
　　HSPN儿童多发，而儿童Hp高感染率与家庭人员、幼儿园或学校聚集感染有显著相关性，Hp传染源主要集中在上述群体，其中接触儿童最密切的母亲是重点。一旦HSPN合并Hp感染应尽快采用奥美拉唑、阿莫西林及克拉霉素等三联疗法，以根除Hp，当Hp这个感染原消除后，患者体内相应抗体可减少，已形成的可溶性循环复合物也随之减少生成或分解，HSPN得到缓解和治疗。这样不仅可以改善患者Hp感染症状，也利于HSP治疗，通过联合抗Hp治疗，患者复发率也能够明显下降。


四、糖尿病肾病（DN）与Hp感染


　　糖尿病（DM）是一种由于血糖升高引起的代谢性疾病，由于胰腺胰岛功能不足、胰岛素分泌缺陷引起高血糖，可以造成患者机体各个器官组织慢性损伤。
　　DM患者免疫功能紊乱，也是Hp感染高发人群，该类患者体内酪氨酸磷酸化，机体炎性细胞分泌多种炎性因子，造成血管内皮细胞破坏，导致肾小球滤过膜受损、微血管痉挛、血小板黏附聚集，交叉连锁反应引起和加重肾损伤、心脑血管系统疾病。
　　DN合并持续Hp感染导致患者炎性因子IL-1β、IL-8、IL-6和IL-10分泌，C反应蛋白、TNF-α上升，血脂代谢紊乱，血压异常，促进甘油三酯（TG）合成，进而抑制其所具有的脂蛋白酶和水解酶活性，血脂分解代谢减少，引起脂代谢异常恶化紊乱。
　　DM合并Hp感染的机制主要包括：胃肠运动功能紊乱、胃酸分泌下降，糖代谢功能异常引起巨噬细胞多种功能损害，激活核因子-B激酶、丝氨酸激酶抑制蛋白形成，诱导胰岛细胞凋亡，抑制胰岛素分泌，造成胰岛素抵抗；同时损害细胞免疫和体液免疫功能。另外，Hp感染促进血小板功能活化和白细胞、血小板聚集，并且还参与胰岛素抵抗，通过氧化应激反应能够增加体内循环过程中的过氧化酯浓度，也能够形成胰岛素抵抗，导致高同型半胱氨酸抑素C血症，而高同型半胱氨酸抑素C血症能够对机体血管内皮细胞造成损伤，使动脉血管粥样硬化。


五、CKD 5期与Hp感染


　　无论是CKD患者进展至终末期肾脏病即CKD 5期还是由于CKD在进展至5期之前合并有Hp感染，二者互为因果关系，互相加重和影响病情进展。对于CKD 5期患者由于肾小球滤过功能严重下降，导致肾脏水电解质酸碱平衡紊乱，内分泌功能、免疫功能、血液系统及血压调节稳定功能严重降低或基本丧失。CKD 5期由于肾功能衰竭，患者体内尿素从肾脏基本很少清除，故只能通过消化系统来清除，而这些尿素的蓄积，再经过Hp等细菌和（或）肠道中水解酶作用形成碳酸铵及氨，进而胃液和血液中氨浓度升高，氨浓度升高对于Hp感染及Hp增殖非常有利，同时胃黏膜分泌和释放H+增加，故对胃黏膜屏障造成破坏，导致胃黏膜出血、溃疡，体内高胃泌素、高血氨水平，炎性因子分泌增加，进而加重了胃黏膜损伤风险。


　　（一）维持性血液透析患者与Hp感染
　　行维持性血液透析治疗的患者Hp感染率比正常人要低，分析其原因如下：
　　①在行血液透析治疗过程中及透析间期，激活了胃黏膜炎性细胞，导致炎性因子如IL-1b、IL-6、IL-8和 TNF-α分泌增加。
　　②血液透析患者处于高胃液、血尿素、氨水平，抑制Hp在胃内生长。
　　③血液透析患者免疫功能低下，会合并各种类型感染，而这些感染的治疗需使用抗生素，故在Hp接触或轻度感染时就被抗生素灭活或抑制了，部分经肾脏代谢的抗生素由于肾功能衰竭，在体内蓄积的时间更长，无形之中又增加了抗感染的能力。但CKD 5期患者合并严重矿物质及骨代谢异常，钙磷代谢障碍引起继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺素对胃泌素分泌有刺激作用，刺激胃酸分泌增多，使胃黏膜屏障遭到破坏，胃黏膜保护功能下降，胃黏膜修复功能也减慢；低血钙可使凝血机制中凝血因子含量下降、凝血功能异常，同时又由于维持性血液透析患者大多采用肝素抗凝，故增加了Hp感染致消化性溃疡发生的危险性，导致消化道出血。因此，在维持性血液透析患者治疗过程中务必加强患者生命体征监测、个体化评估、定期随访并按时完成实验室检查如血细胞分析、凝血功能、肝肾功能、营养状态，及时发现问题并干预，以尽量减少维持性血液透析患者尤其合并有Hp感染患者上消化道出血的发生。


　　（二）肾移植与Hp感染


　　于丰彦等对101例尿毒症肾移植术前进行胃镜检查，胃黏膜Hp检出率为44.19%：内镜镜检下胃黏膜表面苍白、均有程度不一的黏膜水肿，80例有黏膜糜烂、隆起，15例有胃十二指肠溃疡；胃黏膜损害的严重程度与Hp感染及血尿素、肌酐、胃泌素水平呈正相关。肾移植受体术后感染和排斥两大并发症是肾移植术后患者死亡的两大主要原因。由于需要抗排斥治疗长期大量服用免疫抑制剂如环孢素、吗替麦考酚酯及激素类药物导致患者免疫功能改变，对于病原体易感，并且对抗感染药物选择困难。而感染主要包括呼吸系统感染、泌尿系统感染、手术部位感染及血行感染；病原体有巨细胞病毒、铜绿假单胞菌、不动杆菌、阴沟肠杆菌、卡氏肺囊虫、幽门螺杆菌等。。


六、小结


　　综上所述，人们要采用改变不良生活方式和习惯、尽量做到分餐以及婚前筛查Hp等措施来减少Hp感染传播途径、降低感染率。
　　尽管很多Hp感染者感染后并未诉不适症状也没有发现并发症，但是所有Hp感染者基本上都有慢性活动性胃炎存在，Hp作为一种传染性疾病，一经发现要做到无论有无症状和并发症均进行根除治疗。
　　Hp感染不仅与消化系统疾病有关，与肾脏疾病的发生和发展也存在着密切关系。然而，这其中很多病理生理学具体机制并没有得到循证医学证据，有必要进行进一步的深入研究。今后我国的医学工作者及生命科学工作者可行进一步研究阐述Cag A、循环免疫复合物、白细胞介素及肿瘤坏死因子作为Hp感染致肾脏病标志监测物的可行性及与CKD合并Hp感染发病机制的相关性等，进而利用中医药学中如雷公藤、冬虫夏草某个活性物质成分中断或降低这些因子水平，以预防和根除Hp，控制肾脏病进展。
　　免疫疗法是我国自主研发的一套最新治疗Hp感染的方案，使得患者产生Hp抗体，从而根除Hp。由山西康宝生物制品有限公司和中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所联合研发的Hp基因工程活菌载体疫苗，经国家食品药品监督管理总局药品审评通过，获批临床。我国上述这些方案或可有机结合，从而为肾脏疾病合并Hp感染的治疗提供新思路、新途径。


本文摘自《肾脏疾病与幽门螺杆菌感染相关性研究进展》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：安书强1，2、杨亚琴3、李杨1、贾晓娟4、薛武军1
作者单位：1.西安交通大学第一附属医院肾脏病医院肾移植科；2.武警河北总队医院肾内科；3.北方学院第一附属医院血液净化科；4.赵县新寨店镇卫生院妇幼保健科
原文来源：《临床误诊误治》 2019年8月 第32卷第8期


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