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[药物相关] 肾移植免疫抑制剂研究进展

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发表于 2020-11-24 10:54:29 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国山东青岛
肾移植免疫抑制剂研究进展
作者:马锡慧、肖漓  
作者单位:中国人民解放军总医院第八医学中心全军器官移植研究所移植研究室 北京市器官移植与免疫调节重点实验室
来源:《器官移植》 2019年7月 第10卷第4期
来源:【原创】器官移植 2019-08-06


  免疫抑制治疗是肾移植成败的关键。理想的免疫抑制治疗既应保证移植肾不被排斥,同时对受者免疫系统的影响最小,而且药物的不良反应最少。免疫抑制治疗的基本原则是联合用药,以减少单一药物的剂量,在增加免疫抑制协同效应的同时减轻其不良反应。由于不同个体对药物的吸收、代谢速率有所不同,并且随着移植时间不同,免疫抑制剂的剂量和种类也应作相应的调整。本文从免疫细胞靶点的角度出发就免疫抑制剂的种类及作用机制做一综述,以期为精准个体化治疗提供理论依据。


1 以T淋巴细胞为靶点的免疫抑制剂


  以T淋巴细胞功能为靶点的免疫抑制剂可以分为3类:
  (1)抑制第一信号的免疫抑制剂,T细胞抗原受体(TCR)-CD3复合受体识别抗原提呈细胞(APC)主要组织相容性复合体(MHC)-抗原肽后通过CD3分子的胞内段传入第一信号,又称抗原特异性信号;
  (2)抑制第二信号的免疫抑制剂,第二信号又称协同刺激信号,由协同刺激分子提供,T淋巴细胞最主要的协同刺激分子是其表面的CD28与APC表面B7之间的相互作用;
  (3)抑制第三信号的免疫抑制剂,T淋巴细胞接受双活化信号刺激后,通过细胞因子的产生和信号转导启动有关基因转录,使T淋巴细胞彻底活化和增殖,使T淋巴细胞进一步活化和增殖的信号通常被称为第三信号,这类免疫抑制剂将在文章后半部分进行综述。


1.1 抑制第一信号的免疫抑制剂


1.1.1 抗CD3单克隆抗体


  CD3是成熟T淋巴细胞的共同分化抗原,全部外周血的T淋巴细胞和胸腺、淋巴结内接近成熟的T淋巴细胞均表达CD3,被激活后的T淋巴细胞也大多表达CD3。
  1986年抗人T细胞CD3鼠单抗(OKT3)被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于人类预防肾脏、心脏和肝脏移植排斥反应。它以TCR-CD3复合体的CD3亚基为靶点并导致功能性T淋巴细胞的快速清除。目前认为,OKT3至少通过3种途径发挥免疫抑制作用:(1)与循环中的T淋巴细胞结合后通过调理作用使之被单核吞噬细胞系统吞噬清除;(2)与T淋巴细胞结合使之表面抗原成分改变为免疫无反应性淋巴细胞;(3)通过TCR-CD3复合物提供活化信号,导致T淋巴细胞程序化裂解、死亡。OKT3主要的不良反应为细胞因子释放综合征,另外,由于OKT3为异种生物制剂,其本身即具有很强的免疫原性,可引起机体产生相应的抗体。
  为了避免鼠源性反应,有学者研发了以抗-TCR或其它受体亚基为靶标的人源化抗体,现已用于新发糖尿病和肾移植诱导治疗,但其安全性和有效性有待进一步提升。


1.1.2 钙神经蛋白抑制剂


  钙神经蛋白抑制剂(CNI)包括环孢素(CsA)他克莫司(FK506)。20世纪80年代初,CsA在移植领域的应用大大降低了急性排斥反应的发生率,并且在许多免疫性疾病中被证明是有效的。20世纪90年代末,FK506被引入肾移植,其用途与CsA类似。
  CsA进入胞浆后,与靶细胞浆受体环孢亲和素(CyP)相结合,形成CsA-CyP复合物,该复合物进一步与钙调磷酸酶(CN)A、B亚基,Ca2+,钙调素(CaM)8结合形成具有抑制CN作用的五聚体,进而抑制T淋巴细胞特异性核转录因子(NF-AT)的去磷酸化及其向胞核的转位并促使其从细胞核上脱落,从而抑制由NF-AT所引发的细胞因子的转录过程,阻断T淋巴细胞的活化。CsA主要作用靶细胞为辅助性T细胞(Th)和细胞毒T淋巴细胞(CTL),而抑制性T细胞(Ts)因其为Ca2+非依赖性,故不受CsA影响。此外,CsA还增加T淋巴细胞中转化生长因子(TGF)-β的表达。CsA一方面通过抑制Th的功能间接影响B淋巴细胞产生抗体,另一方面还可诱发或促进B淋巴细胞凋亡从而发挥对B淋巴细胞的抑制作用。
  FK506产生免疫抑制作用的细胞内机制与CsA相似,其与胞质中FK506结合蛋白(FKBP)12的特异性受体相结合形成具有生物活性的FK506-FKBP12复合物。该复合物的生物作用靶点是Ca2+及CaM依赖性蛋白磷酸化酶,阻断了早期淋巴细胞基因表达必需的去磷酸化过程,进而抑制NF-AT的活化及白细胞介素(IL)类细胞因子的合成。FK506可抑制T、B淋巴细胞的增殖反应,抑制CTL的产生及T淋巴细胞依赖的B淋巴细胞产生抗体的能力,对激活淋巴细胞的各种细胞因子的转录也有抑制作用,并可直接抑制B淋巴细胞的激活,抑制移植物抗宿主反应和迟发性超敏反应。体外实验显示,FK506抑制淋巴细胞活性的作用比CsA强10~100倍,其原因之一是FK506与FKBP的亲和力比CsA与其结合蛋白CyP的亲和力高。
  FK506和CsA共同的不良反应包括血管收缩引起的血压升高和肾脏灌注减少,且这些现象属于剂量依赖性,可导致肾脏缺血和急性肾小管坏死,长期缺血可导致慢性肾功能衰竭。除了对肾脏血流量的直接血管效应,CNI类药物潜在的肾毒性仍然是争论和研究的热点。
  为解决肾毒性和包括移植后糖尿病在内的不良反应,FK506缓释剂已被批准应用,新型CNI类药物口塞霉素(voclosporin,VCS)正在移植术后受者中进行晚期临床试验。


1.2 抑制第二信号的免疫抑制剂


1.2.1 靶向CD80/86:CD28共刺激阻断剂


  协同刺激分子是T淋巴细胞和B淋巴细胞受抗原刺激后活化增殖时所必需的另一类非特异性刺激分子,当这些刺激作用缺乏或被抑制时,常导致T、B淋巴细胞无能或无应答。CD28及其配体B7家族成员是T淋巴细胞的协同刺激分子。前者有CD28、CD152和可诱导共刺激分子(ICOS)等,是T淋巴细胞接收APC或靶细胞协同刺激信号的受体;后者主要表达于APC表面,包括B7分子及其同源分子等,主要为CD80(B7-1)和CD86(B7-2),两者结合转导T淋巴细胞活化所必需的协同刺激信号,即第二信号。CD152即CTL相关抗原(CTLA)-4,与B7结合抑制T淋巴细胞活化和过度增殖,对T淋巴细胞介导的免疫应答起负调节作用,属于抑制性受体。
  为了模仿负调节作用,有研究者将人类免疫球蛋白(Ig)G重链与CTLA-4连接,产生融合蛋白供临床应用,临床开发的第一代CTLA4-Ig-阿巴西普,被批准用于治疗类风湿性关节炎(RA)并且正在研究治疗其他自身免疫性疾病。
  另一种与CD80/86具有较高亲和力的CTLA4-Ig-贝拉西普,已经被研发用于肾移植术后免疫排斥反应,并且被FDA推荐为移植术后CNI的替代药物。


1.2.2 靶向CD154:CD40共刺激阻断剂


  CD154也被称为CD40L,主要表达于活化的CD4+T淋巴细胞、部分CD8+T细胞及γδT细胞表面。CD40L也是T淋巴细胞活化所需要的,其表达缺陷或CD40-CD40L作用被阻断,会影响CD4+T淋巴细胞增殖和分泌细胞因子的活性。CD40-CD40L相互作用可以上调APC表面CD80/86表达,因此,活化的T淋巴细胞表面CD154分子的靶向治疗一直是免疫抑制剂发展的焦点。但结合这种表面分子的药物会增加血栓形成风险,因此,药物发展的焦点随之转为靶向CD40。
  目前,人抗CD40单克隆抗体(ASKP1240)正在进行肾移植Ⅱ期临床试验。


2 以B淋巴细胞为靶点的免疫抑制剂


  B淋巴细胞不仅抑制自体或异体抗原的体液反应,还抑制导致效应T淋巴细胞活化和增殖的APC功能和T、B淋巴细胞的相互作用。以B淋巴细胞为靶点的免疫抑制剂大都是抑制B淋巴细胞的成熟和分化。


2.1 以B淋巴细胞为靶点的免疫抑制剂


  CD20位于前B和成熟B淋巴细胞表面,而造血干细胞、正常浆细胞或其他正常组织不表达CD20。它在B淋巴细胞发育中的作用包括调节细胞周期的活化和B淋巴细胞分化。
  利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型、抗CD20的单克隆抗体,能特异性地与前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞表面的跨膜抗原CD20结合,通过补体依赖性细胞毒性作用(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、生长停滞和激活凋亡通路等机制启动B淋巴细胞清除的免疫反应。而且这种清除是长期的,B淋巴细胞计数减少长达6~9个月,有时甚至更长。
  在器官移植受者中进行的临床研究已经证明,利妥昔单抗对抗体介导的排斥反应(AMR)具有治疗作用。利妥昔单抗是目前抗B淋巴细胞治疗的代表药物之一,可明显减少受者外周血、脾脏、淋巴组织和移植肾组织中的B淋巴细胞。在已知供者致敏的肾移植受者中进行的研究表明,在移植前的7d内,使用低剂量的利妥昔单抗可以控制移植受者体内的供体特异性抗体(DSA)水平达1年以上。因此,可考虑使用利妥昔单抗对高敏移植受者进行脱敏治疗,从而预防AMR。
  抗体的嵌合性质所引起的不良反应均归因于细胞因子释放,为了降低这种难治性输注反应,人源化抗体奥克里西单抗阿法单抗已被研发用于替代利妥昔单抗,且奥克里西单抗已被FDA批准用于多发性硬化症的治疗。
  值得注意的是,对于乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性或者乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性的受者,所有抗CD20疗法均有使乙型肝炎病毒再激活的危险。因此,在开始治疗之前,应对受者HBsAg和抗-HBc进行筛查,以防再激活事件的发生。


2.2 以浆细胞为靶点的免疫抑制剂


  研究表明,体液免疫在移植免疫和实体器官移植后的急、慢性排斥反应中发挥重要作用。然而,现有的针对体液免疫的各种治疗措施如血浆置换、静脉输注人Ig、利妥昔单抗等对成熟浆细胞缺乏抑制作用。
  硼替佐米是26S蛋白酶体抑制剂,26S蛋白酶体可降解被泛素化的蛋白质,从而维持细胞内环境的稳定。对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解,使浆细胞凋亡,从而清除转化的和未分化的浆细胞,减少抗体产生。
  硼替佐米于2003年被FDA批准用于晚期多发性骨髓瘤的治疗。后续研究显示,硼替佐米通过抑制产生抗体的浆细胞在肾移植术后AMR中发挥作用,它是第1个被证明可以有效治疗抗体介导的移植肾排斥反应的蛋白酶体抑制剂。硼替佐米不仅可以逆转AMR的组织学改变,还可以通过清除产生DSA的浆细胞使DSA水平下降,其不良反应主要是周围神经病变、血细胞减少和剂量依赖性胃肠道反应。


3 以补体为靶点的免疫抑制剂


  研究表明,补体在肾脏疾病中起重要作用,通过补体的直接激活作用或初始抗体固定后激活作用促进疾病的发生发展。已有研究发现,在非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、抗体介导的肾移植物损伤、C3肾小球肾炎(C3GN)中均有补体参与的血栓性微血管病变作用。
  艾库珠单抗是一种人源化抗C5单克隆抗体,可有效抑制C5向C5a和C5b分裂。C5a是一种中性粒细胞趋化剂,C5b用于形成C5b-9膜攻击复合物,抑制C5向C5a和C5b分裂即封锁了补体的炎症、血栓形成和溶细胞功能。
  目前有关使用艾库珠单抗治疗AMR的数据仅在病例报道的水平上,但它作为移植前脱敏治疗的一部分用于预防急性排斥反应已被证明是有益的。高昂的成本仍然是艾库珠单抗使用的显著障碍,另外,抑制补体级联反应可以明显增加细菌感染风险。补体抑制的其他适应证是缺血-再灌注损伤的预防和治疗以及自然肾脏的急性肾损伤和肾移植术后移植物功能延迟恢复(DGF)。艾库珠单抗在肾移植术后DGF中的功能研究正在进行,许多靶向补体途径的药物也在临床前调查中。


4 以细胞因子为靶点的免疫抑制剂


  细胞因子是由多种类型和功能的细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白,通过结合相应受体影响自身及其他细胞的行为,在免疫细胞的发育分化、免疫应答及免疫调节中扮演重要的角色。以特异性细胞因子为靶点有望重新定向或抑制不适当的免疫反应。


4.1 非特异性细胞因子抑制剂


4.1.1 肾上腺皮质激素


  肾上腺皮质激素(激素)对免疫系统的影响是多样的,但最明确的是通过阻断转录因子,抑制细胞因子的转录并引发大量的下游效应。激素对中性粒细胞的影响不大,但可使中性粒细胞迁移到炎症部位受损,骨髓分泌中性粒细胞增多和凋亡减少从而使中性粒细胞数量增多。同样的,激素对B淋巴细胞没有明显的抑制作用,仅是Ig生成轻度下降。
  激素是肾移植术后最常用的免疫抑制剂,被广泛用于肾移植术后免疫抑制的诱导和维持治疗,以及抗排斥反应的治疗,成为肾移植术后防治排斥反应标准方案的组成部分,在肾移植术早期诱导免疫抑制和诱导期后的维持期的免疫抑制方案中都包括激素。
  激素的不良反应包括神经系统兴奋性升高、水电解质紊乱、消化道溃疡、库欣综合征、感染并发症等。因此,虽然激素在免疫抑制和抗炎方面的效应很广,但临床研究的焦点是寻找功效相似但特异性更强而无激素伴随不良反应的免疫抑制剂。


4.1.2 JAK激酶抑制剂


  JAK激酶是一种胞质非受体酪氨酸激酶,介导细胞因子受体和信号转导及转录激活因子(STAT)磷酸化产生的信号,并通过JAK-STAT信号通路传导,确保信号转导子和转录激活子进入细胞核调控基因的表达和转录。
  JAK激酶抑制剂托法替尼能够抑制多种细胞因子受体信号转导,包括IL-2、IL-4、IL- 7、IL- 9、IL- 15和IL-21,并且已被证明在银屑病关节炎和类风湿性关节炎中有效。Vincenti等的研究显示作为肾移植术后CNI类药物的替代品,在2b期停药可表现出与之相似的排斥率以及更高的肾小球滤过率(GFR)、更低的移植后糖尿病发生率和更高的巨细胞病毒(CMV)和BK病毒(BKV)感染率。


4.2 特异性细胞因子抑制剂


  T淋巴细胞接受双信号刺激后,通过信号转导启动有关基因转录,表达和分泌多种细胞因子及其受体,其中最主要的是IL-2与IL-2受体α链(IL-2Rα)即CD25,IL-2Rα与组成性表达的IL-2Rβ和IL-2Rγ形成高亲和力的IL-2R。通过自分泌和旁分泌的形式,将T淋巴细胞分泌的细胞因子与自身细胞因子受体结合,通过信号转导,使T淋巴细胞彻底活化而开始分裂增殖。
  IL-2R拮抗剂巴利昔单抗为人鼠嵌合型抗CD25单克隆抗体,2000年被美国FDA批准用于肾移植急性排斥反应的预防治疗,且该抗体选择性作用于活化T淋巴细胞,而不影响循环淋巴细胞的数量,因此其产生的不良反应较少。


5 以混合多克隆抗体为靶点的免疫抑制剂


5.1 静脉注射用人免疫球蛋白


  静脉注射用人免疫球蛋白(IVIG)是从几千个健康捐献者的血浆中分离制备的Ig提取物,最初用于为免疫缺陷患者提供被动免疫和低IgG的替代治疗。在过去的30年里,IVIG越来越多地应用于自身免疫性及炎症性疾病的治疗,并取得了良好的临床疗效。Gelfand的研究表明IVIG具有多样化的免疫调节作用并且高剂量具有抗炎作用。尽管如此,其作用机制仍不清楚。据报道,常见的机制包括:(1)与天然抗体、免疫调节蛋白(如细胞因子)、超抗原和病原体等直接结合,发挥免疫调节和抗炎作用;(2)作为补体沉淀剂,抑制补体在靶组织的附着;(3)与Fc受体结合,随后抑制Fc受体介导的天然抗体的循环;(4)刺激Fc受体诱导的抗炎通路。
  IVIG在肾脏专科的应用主要是肾移植脱敏和AMR的治疗。虽然IVIG作为单一疗法有效,但增加其他方式,如血浆置换、应用利妥昔单抗和硼替佐米,能提供极大的免疫调节作用。IVIG的不良反应包括与输液相关的效应、头痛、血栓性并发症与急性肾损伤(AKI)。


5.2 抗胸腺细胞球蛋白


  针对人类淋巴细胞抗原的治疗性抗体已经有多种制备技术。由于兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)是不同的B淋巴细胞分泌的针对人淋巴细胞表面不同抗原决定簇的多种抗体的混合物,故又可称为多克隆抗胸腺细胞球蛋白。虽然ATG以抗T淋巴细胞为主,但T淋巴细胞与其他免疫细胞表面有很多共有抗原,因此,ATG也具有抗B淋巴细胞、单核细胞的作用,并从一定程度上抑制中性粒细胞。
  ATG可与多种T淋巴细胞表面共有抗原分子结合,然后通过下列途径诱发强烈而持久的T淋巴细胞清除:(1)通过ADCC发挥作用;(2)脾脏、肝脏、肺中的单核-巨噬细胞依赖性吞噬调理作用;(3)与胸腺内和移植物内T淋巴细胞产生黏附,进而发挥清除作用。最新研究表明,ATG可改善移植物缺血-再灌注损伤,降低DGF的发生率,并对心血管系统有潜在的保护作用。ATG属于异种血清制品,不良反应主要包括细胞因子释放综合征、过敏性休克、血清病、感染等。


6 以多种细胞为靶点的免疫抑制剂


6.1 抗CD52单克隆抗体


  阿仑单抗是人源化抗CD52单克隆抗体,CD52分子广泛分布于人类除分化终末期以外的所有淋巴细胞,在红细胞、单核细胞、APC、自然杀伤细胞和巨噬细胞中也有表达。Zheng等的研究显示,阿仑单抗可清除体内的T、B淋巴细胞和APC,从而降低急性排斥反应及骨髓移植后移植物抗宿主疾病(GVHD)的发生率,并减轻其严重程度,是临床肾移植具有潜在应用前景的强力淋巴细胞清除剂,目前已证实可逆转移植肾急性排斥反应。


6.2 抗增殖剂


  西罗莫司(SRL)早在1977年即被报道具有免疫抑制作用,1989年首次将其用于抗移植物排斥反应。由于SRL具有无肾毒性和神经毒性、可降低受者肿瘤发生率、不增加CMV感染危险性等优势,成为肾移植后的二线免疫抑制剂。
  在T淋巴细胞中,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路促进细胞周期从G1期向S期进展和细胞因子刺激后的T淋巴细胞增殖,在临床上应用的mTOR抑制剂包括SRL、依维莫司替西罗莫司。最初认为这些药物的作用机制主要是抑制T淋巴细胞活化和增殖。然而,mTOR信号不是孤立于淋巴细胞,也存在于单核-巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和内皮细胞。因此,抑制mTOR通路可导致与抗增殖、抗病毒、抗炎和抗肿瘤相关的临床效应。


6.3 抗代谢药物


6.3.1 硫唑嘌呤


  硫唑嘌呤(AZA)是6-巯基嘌呤的衍生物,AZA的代谢产物可作为嘌呤类似物,通过假性反馈干扰嘌呤的重新合成,还可作为免疫调节剂,发挥抗炎作用并使细胞增殖周期阻滞,从而降低细胞增殖的速度。AZA可以抑制自身免疫、宿主抗移植物反应、GVHD和迟发性超敏反应,还可抑制抗体的形成。由于AZA对初次免疫反应有很强的抑制作用,但对再次免疫反应无作用,因此只适用于预防肾移植术后排斥反应的发生。
  AZA主要的不良反应包括骨髓抑制和胃肠道不耐受,随着吗替麦考酚酯(MMF)的引入,AZA在肾移植和风湿性疾病中的应用显著下降,但有怀孕计划的方案除外,因为与MMF不同,AZA与人类致畸性无关。


6.3.2 吗替麦考酚酯


  MMF于1995年5月获得FDA认可用于预防肾移植术后急性排斥反应。在现有新型抗代谢免疫抑制剂中,MMF是替代AZA的首选药物。
  MMF在体内由广泛分布的酯酶快速水解成具有免疫抑制作用的活性成分霉酚酸(MPA),MPA是一种次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)的抑制剂,可以抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,从而干扰DNA的合成,使细胞固定于细胞增殖周期不能增殖。因此,MMF对T、B淋巴细胞均具有免疫抑制作用,另外,MMF还可诱导活化T淋巴细胞的凋亡,减少淋巴细胞归巢和减轻单核细胞浸润,抑制T淋巴细胞亚群的黏附及对内皮细胞的穿透,从而发挥其对淋巴细胞的免疫抑制效应。
  MMF的不良反应主要是胃肠道毒性、骨髓抑制以及增加感染发生率等,另需特别关注MMF的生殖毒性风险。


6.3.3 来氟米特


  来氟米特(LEF)为人工合成的异唑衍生物类抗炎及免疫抑制剂。它是一种嘧啶拮抗剂,可阻断DNA合成和细胞增殖周期,其作用机制是抑制二氢乳酸脱氢酶的活性,从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成,进而抑制T、B细胞和非免疫细胞的增殖。
  最新研究表明,LEF在体外具有抵抗CMV和BKV的活性,其潜在的双重抗病毒和抗炎活性加速了LEF在肾移植中的应用,但尚无明确证据显示LEF可以彻底清除BKV。


6.3.4 环磷酰胺


  环磷酰胺是一种对人类不同分化阶段的细胞均有毒性的烷化剂,与其他细胞毒性药物相比,其免疫抑制作用强而持久,因此应用广泛。环磷酰胺能够抑制多种体液免疫和细胞免疫反应,可杀灭正在增殖的淋巴应答细胞,甚至导致免疫耐受。环磷酰胺的不良反应主要包括胃肠道反应、骨髓抑制、膀胱毒性、性腺毒性等。


7 小结


  综上所述,肾移植免疫抑制剂种类多样,其作用机制也多样,且多数免疫抑制剂对机体免疫系统的作用缺乏特异性,既可抑制免疫病理反应,又可抑制正常的免疫应答,因而免疫抑制剂都有一些不良反应,比如感染、肿瘤、致畸、骨髓抑制等。
  免疫抑制剂的联合应用可以最大限度地发挥免疫抑制效应并将药物的不良反应降至最低。目前,三联免疫抑制治疗方案为预防排斥反应和延长移植物存活时间提供了最好的选择。
  展望未来,肾移植免疫抑制剂的前景是光明的,许多科研工作者仍在不懈地寻找和探索新的更加有效、更加安全的免疫抑制剂,使其靶受体特异性更高、不良反应更少。新的小分子药物和生物制剂的不断问世,促使免疫抑制治疗方案和个体化用药方案的更新,我们期待可以探索出诱导免疫耐受状态的方案。


参考文献 略
原文地址:
http://www.xml-data.org/qgyz/html/934.html
https://mp.weixin.qq.com/s/Dbi5QqMt8J_AA054kHEnyQ

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