尿毒症的一个罕见病因：法布雷病（FD）

大光

CKD进展至肾衰竭……这个病因你想过吗
来源：肾内时间 2020年11月19日


　　法布雷病（FD）是一种罕见的X染色体连锁溶酶体贮积病，因缺乏α-半乳糖苷酶A（α-GalA），导致其底物三己糖酰基鞘脂醇（GL3）在细胞和组织中沉积，累及心脏、肾脏及大脑等多个器官。
　　刚刚落幕的美国肾脏病学会年会（ASN）上，多位学者分享了法布雷病诊断、治疗的最新进展。


重视在CKD患者中进行法布雷病的筛查


　　法布雷病的患病率约为0.0025%，而在透析患者中这一数字上升到0.12-0.36%，许多以慢性肾病（CKD）为临床表现的FD患者还未得到诊断。
　　一项研究对2017年10月至2019年8月在澳大利亚昆士兰州公共肾脏病中心的3000名CKD患者进行FD筛查，通过基因测序确诊了6例FD患者（0.2%）。其中男性占5/6，女性占1/6，分别占所有男性和女性受试者的0.3%和0.08%。
　　另一项在台湾地区进行的研究筛查了611例男性CKD患者，结果发现2例阳性(α-GalA活性＜0.6μmol/hr)和6例临界(0.6-1.5μmol/hr)患者。2例阳性患者是兄弟关系，在儿童期被诊断为IgA肾病并接受了肾移植手术。基因检测发现这对兄弟是GLA突变的迟发性FD，其母亲是GLA突变基因的携带者。研究提到在患有CKD的人群中，FD的患病率约为0.33%（2/611）。这些FD患者除了有不同程度的肾功能衰竭外，没有其他特异临床表现。
　　因此，在临床工作中需重视对CKD患者进行FD的筛查和诊断，争取早诊断、早治疗，避免肾功能持续恶化。


关注法布雷病患者的血压波动


　　法布雷病累及全身各个系统、脏器，涉及神经系统时可表现为缺血性脑卒中或肢体的疼痛、少汗。近几年研究发现，法布雷病与高血压也存在一定相关性。
　　欧洲的一项研究评估了32例（男性8例，女性24例）成年FD患者的血压数值，动态血压监测结果显示FD患者中有18.75％（n=6）血压升高，其中50％（n=3）被诊断为隐匿性高血压。与血压正常的FD患者相比，高血压的FD患者肾小球滤过率较低（p=0.046）、心脏肥大更严重、左室后壁舒张期厚度LVPWd（p=0.044）和平均左室重量指数LVMi（p=0.033）更高。通过FASTEX评分对所有FD患者严重程度和稳定性进行评估，发现血压升高的FD患者中有4例为进展期（66.7％），而大多数血压正常的FD患者则保持稳定（84.6％）。该研究提示在病情稳定的FD患者中会出现血压升高的变化，而在进展期的患者中这一现象更为普遍。
　　建议对FD患者（尤其是进展期患者）进行长期血压监测，并及时进行降压干预，以改善患者的预后。


法布雷病的治疗进展


　　目前针对FD的治疗方法主要包括对症治疗、酶替代疗法（ERT）、透析、肾脏移植以及新近出现的基因疗法。作为ERT药物的一种，阿加糖酶α早期治疗能降低心血管事件的发生以及肾功能衰竭、死亡等风险。
　　一项关于FD患者肾脏移植结局的Meta分析发现，全因移植失败、死亡前移植失败、排斥反应的发生率分别为32.5％(95％CI：23.9％-42.5％)、14.5％(95％CI：8.4％-23.7％)、20.2％(95％CI：15.4％-25.9％)，活检证实的FD复发率约为11.1％(95％CI：3.6％-29.4％)。研究提示FD患者肾移植的排斥反应和存活率与无FD的肾移植患者相似。
　　基因疗法近几年也有所突破，来自澳大利亚的一篇报道提到了AVR-RD-01作为一种研究性的离体基因治疗FD，通过修饰人基因组来重新编码合成α-GalA，研究发现接受基因治疗的患者α-GalA活性增加，底物和代谢产物水平降低，肾脏活检结果显示肾小管毛细血管底物含量较基线相比减少了87％。
　　目前FD还无法彻底治愈。随着医学不断进步，FD的面纱正在逐渐揭开，期待未来针对FD的更多突破性新疗法出现。


环状RNA可早期诊断FD


　　法布雷病作为一类罕见病、临床表现不特异，导致法布雷病患者易被误诊或延误诊断，未能得到及时有效治疗。关于法布雷病的诊断，目前主要依赖于检测白细胞或血浆中α-GalA活性作出诊断，并进一步检测GLA基因突变来确诊。
　　来自瑞典的一项研究提示特异的环状RNA有助于早期识别FD患者，FD患者与健康对照者和急性肾损伤患者相比，环状RNA hsa_circ_0006853、hsa_circ_0083766及hsa_circ_0002397水平有显著差异。研究还发现环状RNA水平与α-GalA基因突变、早期症状、疾病严重程度、长期并发症等显著相关。为未来FD的诊断和治疗监测提供了新方向。
　　法布雷病是一类累及多器官、多系统的罕见疾病，病程进展会导致肾功能衰竭甚至是尿毒症，或脑卒中、心肌梗死等心脑血管并发症，危及生命。临床工作中需要保持警惕，注重对FD的早期筛查和诊断，早期开始治疗，延缓并发症的出现，提高FD患者的生存质量。


参考文献：
Journal of the American Society of Nephrology. Kidney week 2020
VV-MEDMAT-28476
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/1Rn91L1yn1Gl521tyHWwtw