原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进丨
美国外科医师学会专家组：外科医生应当关注哪些热点进展？
作者：吕程、杨阳、周加军
来源：【原创】协和麒麟医学 2020年7月5日、6日
原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进症（HPT）的诊断、治疗等管理进展不断更迭，因此，甲状旁腺外科医生需及时了解并学习临床进展，以更好地为改善患者预后。在2015美国外科医生学会临床大会上，甲状旁腺外科专家济济一堂，致力于解决HPT外科医生面临的诊断和治疗挑战。跟随协和麒麟医学，一同梳理该会议的重点内容吧。
一、原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进临床表现
①原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）是内分泌紊乱疾病中，终身风险率排名第三的疾病，约为1%。在美国，大多数患者症状较轻，重症病例较为罕见。PHPT的诊断主要基于生化指标，表现为血清钙升高、甲状旁腺激素（PTH）水平升高或异常。治疗PHPT的唯一治疗方法是手术切除单个甲状旁腺腺瘤（75%至80%情况）或多个增生腺体（15%至20%情况）。
随着术前影像学技术和术中PTH（IOPTH）检测的应用，手术方案已由标准的双侧探查进展到以超声、甲状旁腺显像或四维CT等影像学为导向的定向方案。而IOPTH测定可以让外科医生知晓何时自主分泌的甲状旁腺组织已被全部移除，而不需要暴露所有4个甲状旁腺。虽然这些辅助手段帮助减少了甲状旁腺切除术的手术创伤，但外科医生仍需掌握外科专业知识和经验，以达到95%＞的高手术治愈率。
随着疾病认知的加深和骨代谢门诊对PTH筛查的增加，发现了小部分PTH升高但血钙正常的PHPT患者，为内分泌科的诊断带来了挑战，也为外科手术治疗的终点判断带来了的挑战。
②继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是甲状旁腺在低钙或高磷刺激下反馈性分泌PTH，最终导致持续自主性分泌。在SHPT的诸多病因中，肾功能衰竭患者是寻求甲状旁腺手术治疗比例最高的患者群体。数据表明，早期手术干预有利于避免进展为腺瘤，但较难界定SHPT何时进入自主性分泌阶段.。
③三发性甲状旁腺功能亢进症（THPT）表现为甲状旁腺自主性增生伴高血钙，通常发生在长期进展性SHPT、或肾移植成功一年后血钙仍未恢复正常水平的患者。在近期的研究中，对于THPT何时介入手术存在一定争议。较早的研究报告提示该患者群体PTX术后移植物失功或功能下降的风险升高，但近期的研究存在不同的结论。此外，随着近期拟钙剂西那卡塞使用的增多，改变了THPT和进展性SHPT的手术治疗选择。新型药物和外科辅助治疗的进展，也为不同患者的最佳方案提供了更多选择。
二、血钙正常性甲状旁腺功能亢进症（NCHPT）
NCHPT是PHPT的前期表现之一，表现为iPTH升高，但钙离子及维生素D水平维持正常。涉及NCHPT的研究较少，且大多无法准确排除维生素D缺乏等原因造成的继发性PTH升高。尽管早期发现有助于预防和治疗骨丢失，但NCHPT患者往往不符合手术指征，同时并无长期数据证实手术对这类患者的获益（仅存在特定患者群的研究数据），因此建议谨慎采取手术方案，而倾向于选择多学科团队的共同干预。
①NCHPT诊断、治疗存在哪些难点？
NCHPT最初阶段临床症状不明显，PTH升高，但高钙血症尚未出现，对皮质骨密度降低及生化标志物进展的影响程度较小。第二阶段患者出现高血钙，并出现典型PHPT的生化指标改变。约22%到41%的患者在诊断NCHPT后出现此类病程进展。
近年来，随着对骨骼健康重要性认识的提高，临床医生开始检测低骨密度患者的PTH水平， 其中部分患者随后被确诊为NCHPT。其他NCHPT患者大多由于高尿钙、高PTH值、肾结石，或偶然发现的的甲状旁腺增生而被确诊。
正常血钙水平下，维生素D缺乏是导致PTH升高的重要诱因，这部分患者需要首先纠正维生素D缺乏，其后当排除以下原因造成的PTH升高后（使用双膦酸盐、噻嗪类利尿剂、锂制剂或抗惊厥药；肾小球滤过率＞60mL/min；以及代谢异常、吸收不良和肝病），可以考虑诊断为NCHPT。
易引起误诊NCHPT的情况还包括尿钙排出增多。血钙正常、有肾结石病史的患者可能因肾小管功能障碍而导致尿钙增加，而并非NCHPT，需注意鉴别诊断。
因此，需排除纠正维生素D不足和尿钙渗漏后，才能诊断为NCHPT。在维生素D补充或氢氯噻嗪治疗后仍为高血钙的患者可确定为典型PHPT，并考虑甲状旁腺切除。
造成PTH浓度升高的不同原因及其生化指标表现见表1。
与其他HPT类型一样，NCHPT基于临床表现及生化指标确诊，影像学结果不用于确诊或判断是否手术，仅用于手术定位参考。目前，尚无NCHPT管理指南发布，临床实践中，通常在观察到疾病进展为典型PHPT（高钙、高PTH，约41%患者进展到此阶段）、或符合明确的手术指征（如脆性骨折、肾结石和骨质疏松症等情况时）后再采取手术治疗。仍需对NCHPT患者的结果进行更多的研究，以规范诊断标准并明确治疗终点。
三、继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）
肾功能不全是SHPT最常见的原因。其他病因包括维生素D缺乏（在胃旁路手术人群中多见）、慢性锂疗法和肝病。
首先，在了解SHPT的病理生理学前，一同回顾维生素D的代谢过程吧。
如图1所示，阳光照射在皮肤中产生的维生素D-3（胆钙化醇） 或通过饮食摄入的维生素D-2（钙化醇）在肝脏中经历羟基化（25[OH]D），最后在肾脏活化为活性维生素D，即骨化三醇（1,25[OH]2D）。
骨化三醇与PTH相互作用，通过调控肾小管和肠道吸收/以及骨转换以维持钙和磷酸盐稳态。随着肾功能衰竭进展，肾小球滤过率的降低（部分受FGF23影响）,导致磷酸盐蓄积，同时肾脏活化骨化三醇的合成减少导致低钙血症，低钙和高磷共同长期刺激PTH分泌，最终导致SHPT。
临床上导致高骨转运、甲状旁腺增生和钙性尿毒症小动脉病（旧称钙化防御）。此外，PTH过高也与脂质代谢异常、胰岛素敏感性、贫血、顽固性瘙痒和猝死有关。
SHPT的药物治疗和目标PTH管理水平：
KDOQI指南建议，对于CKD5期患者，将PTH水平保持在150-300pg/mL。但实际临床管理并不理想。在一项针对2万名血液透析患者的国际多中心研究中，Tentori等研究者发现PTH水平＞600pg/ml患者全因死亡率显著增加。
研究发现，在肾移植群体中，高PTH水平与预后不良也存在相关性。在一项对近2000名肾移植后5年的患者的研究中，PTH水平升高（＞65pg/ml）与移植肾失功和死亡率独立相关。
降磷和活性维生素D、西那卡塞等降PTH治疗，减少了PTX手术的比例，但对于部分进展性SHPT患者，PTX仍可带来显著获益，如降低骨折、钙化防御的发生率，改善虚弱等症状。一项来自瑞典肾病注册中心对20,056名患者进行的研究，筛选出579 名接受了PTX的患者（156 名肾移植患者和423 名肾透析患者），结果显示，PTX降低维持性透析患者死亡风险20%（HR=0.8；95%CI,0.65～0.99）。
虽然不同指南推荐适合行PTX的PTH值并不一致，但其他手术指征均为药物治疗不能控制的高钙血症和/或高磷血症、骨密度降低、骨折风险增加、顽固性瘙痒、钙性尿毒症小动脉病和甲状旁腺结节增生（表2）。病人的生活质量和可及性（拟钙剂治疗的可及性和治疗成本）也是关键的考虑因素。
四、肾移植患者的三发性甲旁亢（THPT）
三发性甲旁亢的典型表现为，因持续SHPT或一个及多个甲状旁腺腺体仍自发性分泌PTH，导致即便在肾移植后，仍表现为持续性高PTH伴高血钙。
虽然大多数研究者认为移植后THPT定义为血钙升高，但部分研究者认为也将血钙水平正常的患者也纳入此分类。此外，不同的研究中纳入的患者通常处于肾移植后的不同时间段（从几个月到几年不等），而血钙和PTH水平呈动态变化，检测方式也可能发生改变，为THPT的诊断增加了挑战性。
据报道移植后2年THPT的发病率＜30%，移植后4年约17%，但真正的发病率可能较低（5.6%或以下）。移植后发生THPT的预测因素包括持续的高血钙，过高的PTH水平（＞1000pg/mL），较长的透析年限，早期甲状旁腺切除失败，以及拟钙剂的使用（提示SHPT）。
移植后1年以上持续的高钙血症很难自行缓解。手术是治疗THPT的唯一明确的方案。THPT手术指征包括持续的（肾移植成功后6个月以上）症状性高钙血症、HPT并发症（移植肾失功、肾钙质沉着症、胰腺炎、病理性骨折、瘙痒、肌肉骨骼的病症、神经认知障碍或胃肠道症状），或明显增加PTH和/或血钙水平。
针对高钙血症的药物治疗，尤其是拟钙剂类药物，越来越多地用于THPT患者，但西那卡塞治疗THPT目前属于超适应症用药。
PTX是否会影响移植物失功，不同研究中的结论并不一致。上文提及的瑞典的研究未能证实PTX带来THPT患者的生存获益，而肾移植带来的矿物质代谢改善可能对患者死亡率带来更高获益。肾移植后必须对高钙血症加强监测，特别是在移植后第一年内，若患者诊断为THPT，则应考虑行PTX，以维持钙磷稳态。
五、继发性和三发性甲旁亢的手术治疗
SHPT或THPT患者的主要和区别在于患者是处于肾移植前或移植后。
SHPT患者PTX术后严重低钙血症等症状的发生率高于THPT患者。
同时，两类患者的甲状旁腺切除范围不同，文献表明，多达20%的THPT患者存在单腺瘤或双腺瘤，但移植前的SHPT的患者通常存在4个腺体增生，需要切除的范围更大。
①术前影像学检测
由于SHPT和THPT患者需要双侧颈部探查，因此术前成像并不是严格必需的。腺体增生较易判别。然而多达32%的病人存在纵膈或其他隐蔽位置的异位甲状旁腺，最常见的部位是颈部胸腺，无法通过标准的颈部探查发现。因此，在探查时应考虑常规的经颈胸腺切除术。因此，一些外科医生建议术前检测是否存在异位甲状旁腺。然而，多数文献表明，同位素显像和超声对多腺体增生的敏感性不佳，识别纵隔异位甲状旁腺的敏感性仅为38%左右。因此，术前是否进行影像学检查由外科医生自行决定，但通常推荐采用颈部超声等方式同时评估是否伴发甲状腺疾病。
②术中PTH监测
术中PTH监测可帮助外科医生判断是否所有自主分泌的甲状旁腺组织都已被切除。然而，肾衰竭患者PTH清除较慢，因此，通过计算PTH水平在一段时间内的下降水平而判断切除是否完成（如迈阿密方案），在移植前的SHPT和THPT患者中不太适用。实际上，在一些病例中，PTH水平较术前下降超过50%通常发生在术后半小时或更长时间后。有趣的是，一项研究发现切除后残余甲状旁腺肿块中的最终IOPTH水平与复发率之间存在相关性，切除最终目标PTH为100至250pg/ml，与大约2至3个正常甲状旁腺残余物相关。最终，是否使用IOPTH的决定是基于外科医生的偏好。
此外，因异位甲状旁腺的多发，探查时应考虑常规的经颈胸腺切除术。此外，PTX造成短时性和永久甲状旁腺功能减退症的发生率都较高，因此，手术时若条件允许应考虑冻存甲状旁腺组织。
在SHPT和THPT的手术治疗包含三种模式：甲状旁腺全切除（TPTx，切除4个腺体）、甲状旁腺次全切除术（切除3-3.5个腺体），以及全切+自体移植。每种手术方式都有利弊，均可改善血清生化指标，但在综合考虑复发率、发病率和预后等重要因素时，并无哪种模式占据绝对优势。一般来说，甲状旁腺次全切术和全切+移植的复发率在10%至30%之间，TPTx的复发率可能略低（0%至12%）。但全切+自体移植发生短暂性甲状旁腺功能减退的比例可能高于次全切除术，因为自体移植物可能需要几个月才能开始发挥功能，且易出现严重的低钙血症。自体甲状旁腺组织移植通常采用前臂移植，可减少颈部的再次手术，并可在局麻下进行。
③术后护理
术后护理最大的挑战是如何处理常见的（发生率约32%）甲状旁腺功能减退症和严重的低钙血症，需要多学科的规程化方案以降低其风险。图2展示了一个围手术期方案，包括术前口服和静脉注射补充维生素D和术后口服、静脉注射及透析液中补充钙、维生素D，并且密切监测离子钙水平。
④骨饥饿综合征和无动力性骨病
SHPT或THPT患者在PTX术后可能发生骨饥饿综合征（HBS），及长期低钙血症。正常状态下，骨重塑通过破骨细胞介导的骨吸收、和通过成骨细胞介导的骨形成而保持平衡。高PTH导致破骨细胞活性升高、骨转换增加。PTX术后，PTH水平迅速降低，破骨细胞介导的骨吸收减少，骨矿化显著增加，表现为血清钙、磷和镁水平的长期下降。HBS通常通过补充钙和维生素D来恢复，但很少患者也会出现危及生命的严重低钙血症，如手足抽搐、呼吸窘迫、癫痫和心脏心律失常。
治疗HBS须以口服钙的形式积极补钙，如有必要，还应静脉注射葡萄糖酸钙和骨化三醇。高钙透析液是维持钙平衡的另一种手段。没有研究证据表明HBS发展的确切预测因素。一些研究表明，术前使用骨化三醇或双膦酸盐治疗可以降低HBS发展的风险。
积极补钙后仍存在的长期难治性的术后低钙血症，常见于无动力骨病的骨低转运状态下。无动力性骨病降低了成骨细胞合成胶原的速度，骨形成率随着骨重塑大大降低。因此，需要升高PTH水平，以维持骨吸收和血清钙水平。长期大量使用骨化三醇和西那卡塞等降PTH治疗可能促进无动力性骨病发生进展。PTX术后的低PTH水平及无动力性骨病可能引起严重、长期的低钙血症。外科医生应当注意防范，并将术后PTH值控制在50pg/ml以上。
六、西那卡塞治疗继发和三发性甲旁亢
西那卡塞是一种拟钙剂，与钙敏受体结合，提高其对钙的敏感性，进而抑制PTH的分泌，并随之降低血钙、血磷水平。在美国（与中国规格不同），西那卡塞的起始剂量为每天30毫克，滴定剂量使用，最大剂量为180毫克每天两次。西那卡塞常规用于维持性透析患者SHPT的治疗。儿童中使用的研究尚不充分，同时禁用于合并严重低钙血症的非透析的SHPT成年患者症。
使用西那卡塞不良事件主要包含恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应。另外可能导致部分患者出现低血钙及QT间期延长。有癫痫病史的患者服用西那卡塞应严格监测，因为低钙血症可以降低癫痫发作的阈值。
根据中国西那卡塞的说明书，初始使用西那卡塞或调整剂量时，需每周检测血钙水平，每两周检测PTH水平；维持期每两周检测血钙，每月检测PTH水平。当血钙水平下降低于7.9mg/dL或iPTH水平＜150pg/ml时，停止使用西那卡塞。因iPTH水平＜100pg/ml可能引发无动力性骨病。
多项研究已证实西那卡塞可提高患者达到KDOQI对于iPTH靶目标范围的达标率，另外带来降低骨转换，增加骨密度，减少瘙痒，减少骨折，改善内皮功能障碍，改善舒张功能障碍，改善血压等多种获益。
西那卡塞上市后，PTX的指征由为既往的药物治疗无效的高钙血症和/或高磷血症，低骨密度恶化，骨折风险增加，顽固性瘙痒，钙性尿毒症小动脉病和甲状旁腺结节性增生，变为在符合上述指征、且无法耐受西那卡塞或西那卡塞治疗效果不佳时再采用手术。西那卡塞的广泛应用极大降低了SHPT患者PTX的比例。
关于手术前是否应当停用西那卡塞，不同研究中的结果不一致。一项研究评估了术前使用西那卡塞对THPT手术患者影响，发现IOPTH下降幅度更大，术后HBS发生率增加，但治愈率或复发率没有差异，因此认为无需在术前停止用药。但药效学研究显示，单次服药后1至6小时内，PTH和磷水平下降，24小时后恢复到基线水平。PTH水平在48小时后显著增加，平均变化率为51%。基于这些结果，多数学者倾向于在手术前至少24小时停用西那卡塞。在手术期内继续使用西那卡塞的患者术后可能需要口服或静脉补充钙。
其他适用西那卡塞的情况包括无法手术切除的甲状旁腺瘤、或无法进行PTX手术的患者。肾移植术后，已完成甲状旁腺探查的持续性或复发性THPT也可使用西那卡塞。在应用西那卡塞治疗钙化防御的为数不多的案例中，西那卡塞可快速改善生化指标，可作为手术治疗的替代方案。
七、结论
目前，关于各种类型HPT的研究仍在不断进展。对于PHPT，甲状旁腺切除术仍是唯一的治疗方案，但其中NCHPT患者的手术指征尚不清晰，需要纳入多学科方案，并考虑患者的治疗期望，以制定治疗方案。。
对于药物治疗无效的进行性SHPT患者和肾移植后的THPT患者，可进行PTX治疗。肾移植后6个月血钙水平无法恢复正常的患者，可考虑早期进行PTX介入。对于SHPT和THPT患者，PTX在治疗及预防复发方面会带来获益，但同时应当谨慎术后PTH过低带来骨饥饿综合症的风险。
最后，多项研究已证实西那卡塞在SHPT和THPT患者中的获益，应用前景广泛。在药物治疗效果不佳，或无法获得西那卡塞治疗的患者时，PTX仍是重要的治疗手段。
参考文献：
Shindo M , Lee J A , Lubitz C C , et al. The Changing Landscape of Primary, Secondary, and Tertiary Hyperparathyroidism: Highlights from the American College of Surgeons Panel, "What's New for the Surgeon Caring for Patients with Hyperparathyroidism"[J]. Journal of the American College of Surgeons, 2016:1240-1250.
原作者：Shindo M , Lee J A , Lubitz C C , et al.
作者：吕程，杨阳，周加军
校对：张凌教授
原文地址：
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【链接】
肾移植术后甲状旁腺机能亢进症研究进展
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肾移植与三发性甲状旁腺功能亢进
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4例肾移植后三发性甲状旁腺功能亢进症的诊治经验
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发表于 2021-4-7 10:42:12