如何看待和处理他克莫司个体内浓度波动的问题？

大光

如何看待和处理他克莫司个体内浓度波动的问题？
作者：上海交通大学附属仁济医院 张明教授

（一）

　　说说个体内他克莫司浓度波动对移植肾远期存活的影响。
　　他克莫司是一种治疗窗很窄（指起效浓度和中毒浓度很接近）的药物，因此需要反复多次测浓度以确定其在合适范围（注：我们通常说的浓度指的是谷浓度，也就是服用他克莫司12小时后的最低浓度）。但是我们每个肾友在服药12小时后，其实都会有一次谷浓度，也就是说一周会有14个谷浓度，我们即使每周查浓度，也只是抽样检查了其中的1/14而已。假设我们本周查的这个浓度在合适范围，心里感到很安心，但是没有抽血检查的其他的13个浓度中实际上有多次低于目标浓度，出现排斥（细胞排斥或产生供体特异性抗体）的机率其实就会增大；反之则出现肾毒性。当然真正出现排斥或肾毒性不是一个星期的事情而是长期累积的结果。
　　大量文献证明个体内浓度波动（指他克莫司剂量不变的情况下其浓度上下波动的幅度）和浓度剂量比（他克莫司谷浓度/24小时他克莫司总剂量）是移植肾远期预后的两个重要预测指标。个体内浓度波动幅度越大，移植肾远期预后越差。浓度剂量比越小，远期预后越差。而这两个指标对移植肾远期存活的重要性要远远大于（注意：是远远大于）我们大家非常关心的供体多大年龄、我现在的肌酐多少等指标。
　　浓度剂量比在很大程度上取决于他克莫司代谢基因型，这是父母给的，我们没有办法改变。慢代谢型（GG型）肾友的肝脏药物代谢酶功能低下，分解他克莫司的速度很慢，可以服用很少量的他克莫司而获得较高的浓度，且慢代谢型个体内浓度波动一般会很小，移植肾远期预后一般也会比快代谢型（AA和AG型）要好。这是爹妈的恩赐，快代谢型肾友羡慕也没有用。
　　那么，快代谢型的肾友能做点什么吗？能！而且影响非常大。
　　他克莫司谷浓度取决于两个要素：胃肠道吸收他克莫司的程度和肝脏药物酶分解他克莫司的速度（后者取决于他克莫司代谢基因型和肝功能）。胃肠道对他克莫司的吸收程度受食物影响很大。他克莫司平均口服生物利用度为20～25% ，也就是说口服1mg他克莫司，只有0.2～0.25mg真正被吸收。如果吃他克莫司前后吃米饭、水果等糖类食物，吸收利用度下降至20％以下，如果吃油条、煎蛋、炒饭、肥肉之类的高油脂饮食，吸收利用度进一步降至10％以下。可见，维持他克莫司浓度稳定，降低个体内浓度波动最重要的措施就是服用他克莫司前后尽量空腹，早晚餐只吃少油饮食且适当降低食量，早晚两顿的进食时间、食物种类和进食量都要相对固定，让午餐成为一天中唯一可以放开吃的主餐。有的肾友有很多社交活动，可能会参加晚宴，偶而一次没关系，经常参加晚宴却是非常重要的危险因素，因为进食时间、食物种类和进食量都不能固定。建议考虑跟朋友在中午聚会而不是晚上。
　　西柚中富含的呋喃香豆素可抑制肝脏药物代谢酶，从而导致他克莫司（以及其它很多种药物）浓度倍增。同服一杯西柚汁和某些药物的一片剂量，有时相当于服用20片，导致出现巨大的药物毒性。即便在服药前后几个小时吃西柚或喝西柚汁，也可能发生药物反应。可导致类似反应的不仅有西柚，还包括所有柑橘类水果及其果汁，例如柑橘、橙子、柚子，以及葡萄，西梅等。避免吃这些水果以及果汁是降低浓度波动的重要措施。
　　总结一下，我们肾友每次查好浓度后会咨询医生，要不要调药？其实，如果饮食不规律，个体内浓度波动很大，这样的一次浓度检测其实没有意义。对于术后远期的肾友而言，我们医生也不会以一次浓度结果为依据进行药物调整，而是会观察同一他克莫司剂量下这一段时间的浓度变化过程再给出建议。但是无论如何，如果没有肾友自己以高度自律予以配合，医生其实无能为力。三分靠治，七分靠养，移植后尤其是如此。脱离透析后高质量的生活是以高度自律为基础的，其实普通人的健康又何尝不是如此？

（二）

　　4月29日我曾在朋友圈里提醒大家他克莫司个体内浓度波动对移植肾远期存活有重要的影响，一定要注意控制日常饮食，尽量减少浓度波动。但是仍然有一部分病友并没有真正理解这一段文字的含义，反复出现浓度大幅度波动。因此我特地制作了这幅图，希望通过举例两个病人一周的血药浓度变化过程，更直观地给大家解释个体内浓度波动及其原因。
　　他克莫司是一个治疗窗非常窄的药物，浓度过低或者过高都会有不良的后果。肾友们一定要记住每次服药12小时后都会有一个他克莫司谷浓度，但受制于临床实际操作可行性，我们不可能对每一个浓度都做检测，术后远期的病人甚至一个月到一个季度才会做一次浓度检测。然而切记，无论是否到医院做了化验，每一次的实际浓度都会被你的免疫系统记录在案，日积月累之下，会对移植肾存活产生深远的影响。
　　有些病友反复浓度过低却不自知，加上供受体配型不理想，就会出现细胞及抗体介导排斥。而未被察觉的反复浓度过高则会导致肝肾毒性、BK病毒感染以及其他的诸多问题。有一些肾友则是一会儿过高，一会儿过低，这时候我们就会看到既出现排斥又合并BK病毒感染的奇怪现象。　　
　　他克莫司服药前后过短时间饮食、过量饮食都会阻碍他克莫司吸收，油性食物阻碍作用尤其突出；有些药物会降低他克莫司浓度，有些药物及部分水果则会提高他克莫司浓度，腹泻会提高他克莫司浓度……如果不了解这些因素，没有做到合理规律地安排饮食服药，浓度检测实际上就失去了意义。
　　另外，因为检验科窗口开放时间以及抽血排队等因素，有些病友抽血与前次服药间隔时间不是正好12个小时，此时要根据实际间隔时间和化验浓度结果来推测12小时浓度。根据这个示意图我们就很容易明白，由于我们每次服药都间隔了12小时，日常生活中实际上并不会出现14或者15小时的浓度，所以只有12小时的浓度才真正有意义。
（转发自张明主任微信朋友圈）

【链接】

他克莫司的药代动力学特点及其影响因素
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87302

他克莫司快代谢型的注意事项
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谈谈中药与食物对环孢素、他克莫司血药浓度的影响
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他克莫司的药物相互作用研究进展
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器官移植预后预测新指标：患者他克莫司浓度个体内的变异性
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