你还在用血肌酐评估急性肾损伤吗？

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现在评估急性肾损伤比较成熟的检测项目有NAG、NAGL、白细胞介素类、尿CysC、α1和β2微球蛋白等，但也有诸如TIMP-2、肝型脂肪酸结合蛋白等还在实验研究阶段，尚未用于临床。

你还在用血肌酐评估急性肾损伤吗？
作者：蓝鲸晓虎
来源：【原创】医脉通肾内频道 2021年3月30日



　　急性肾损伤（AKI）是严重的肾内科急症，急性期即使血清肌酐小幅升高也会影响患者的长期生存率。一部分AKI患者无法恢复并进展为慢性肾病（CKD）和终末期肾病（ESRD），进展为CKD和ESRD的风险与AKI严重程度相关。

　　一、用血肌酐诊断AKI的缺陷
　　血肌酐是肌酸和磷酸肌酸的分解产物，大部分由肾小球自由滤过。尽管血肌酐一直被视为诊断急慢性肾脏病的金标准，但作为肾损伤间的接标志物存在许多局限，如受年龄、性别、肌肉量、蛋白质摄入量、药物代谢的影响。当患者基础肾功能正常且肾单位储备良好时，发生严重肾小管损伤后血肌酐可延迟升高，无法及时诊断。



　　二、真正反映肾“损伤”的标志物
　　血肌酐反映的是肾“功能”，持久的组织损伤方引起肾功能受损害。AKI时血肌酐持续变化，不能用Scr估算肾脏灌注水平。因此，真正与肾组织损伤相关的生物标志物（类似于心肌损伤时的肌钙蛋白），对于检测肾脏的急性损伤尤其重要。
　　尿液或体循环中存在肾小管损伤的结构标志物，由肾脏直接产生或由于肾损伤后肾小管细胞功能障碍而在体内蓄积。这些衡量肾小管功能的标志物可能实现肾脏疾病的早期检测、病因确定、识别损伤的位置和预后预测。






　　1、肾损伤分子1（KIM-1）
　　KIM-1是一种38.7kd的跨膜蛋白，为近端肾小管损伤的标志物，几乎在所有蛋白尿、中毒性和缺血性肾脏疾病中升高。KIM-1在正常肾脏中表达极低，缺血再灌注损伤后24小时内KIM-1的表达明显上调，在约48h达到峰值，远早于血清肌酐显著升高的时间。
　　血液中KIM-1持续升高表明肾小管损伤持续存在，增加进展为CKD/ESRD的风险。尿KIM-1显示了相似的肾损伤相关性。此外，尿KIM-1水平与肾脏纤维化相关，可用于预测CKD的进展。


　　2、白细胞介素-18 （IL-18）
　　IL-18是一种在近端肾小管细胞中形成的22kd促炎细胞因子。尿IL-18是AKI的尿液标志物，由单核细胞、巨噬细胞和近端肾小管上皮细胞表达，可能与肾实质的白细胞浸润增加有关。尿IL-18升高见于急性肾小管坏死（ATN），在其他肾脏疾病中不显著升高。
　　IL-18也可能在许多非肾脏疾病中升高，如心肌梗死和肺部疾病。用于测量IL-18的方法包括免疫测定，如ELISA。


　　3、NGAL
　　可测定血浆或尿液NGAL。急性肾损伤最初导致肾小管损伤，尿液检查更早监测出异常。NGAL存在于肾脏等许多组织中，肾损伤发生后极早期NGAL即在肾脏上调表达，然而在稳定CKD患者中通常水平较低。
　　尿NGAL以多种形式存在，其中单体形式由受损的肾小管细胞释放，而二聚体形式主要由循环中的中性粒细胞释放。因此单体形式的NGAL与GFR的关联最密切，需要特异性免疫测定。中性粒细胞的全身释放和白细胞尿也有可能引起尿NGAL显著升高，与肾损伤无关，限制了NGAL在检测重度脓毒血症患者AKI中的实用性。此外，在CKD中，已证实尿NGAL水平与eGFR呈负相关，并与间质纤维化和肾小管萎缩直接相关。


　　4、TIMP-2和IGFBP-7
　　2种新型AKI标志物——金属蛋白酶组织抑制剂-2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7）能在12小时内准确预测根据KDIGO定义的2-3期AKI。
　　TIMP-2和IGFBP-7能诱导肾小管细胞的G1周期停滞，与缺血或炎症过程引起的早期细胞损伤同时发生。未达到G1细胞周期停滞可导致G2/M期肾小管细胞比例增加，在动物模型中显示与持久的肾损伤相关，包括广泛的肾小球硬化和间质纤维化。已证明TIMP-2×IGFBP-7的准确度显著高于目前已知的AKI标志物。

　　5、肾小管功能的标志物
　　肾小管间质的损伤通常不伴有显著肾小球损伤、血肌酐升高或eGFR降低，往往通过大量蛋白尿证实。事实上，已发现慢性肾病与肾小管间质疾病的相关性比肾小球功能标志物更密切。肾小管间质损伤的病因包括各种药物、重金属、代谢紊乱、肾脏感染和自身免疫性疾病。由于损伤直接影响肾小管，因此在尿液中可测得标志物。


　　6、A1M
　　A1M是一种在肾小球自由过滤的脂质运载蛋白，由于其分子量为26 kDa，在近曲小管几乎完全（99%）重吸收，因此尿液中高水平提示近曲小管损伤或功能受损。在尿液中观察到其在酸性环境中的稳定性，增加了其作为肾小管损伤标志物的实用性。通常使用免疫散射比浊法测定。


　　7、β2-微球蛋白
　　β2-微球蛋白是主要组织相容性复合体1类轻链部分的一种蛋白质，可在肾小球自由过滤，分子量为11.8 kDa。尿液中水平升高与近端肾小管损伤相关。β2-微球蛋白在检测与重金属暴露相关的肾小管损伤方面具有特殊的临床实用性。通常使用免疫测定法。必须注意确保标本不会长期暴露于pH < 6.0的酸性条件。


　　8、肝型脂肪酸结合蛋白
　　肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）是一种15 kDa的蛋白，由肾近曲小管产生，其表达在肾小管间质疾病中成比例增加。测量LFABP的方法包括免疫测定，如ELISA。


　　9、尿胱抑素C（Cys C）
　　与作为肾小球功能血清标志物的作用相反，尿Cys C用于衡量肾小管损伤有一定价值。尽管在肾小球功能障碍患者中水平正常，尿Cys C升高与肾小管功能障碍所致的AKI一致。


　　10、尿调蛋白(UMOD)
　　UMOD是一种分子量为85-kDa的糖蛋白，由髓袢升支粗段细胞外产生。UMOD是正常尿液中含量最丰富的蛋白质，也是透明管型的主要成分。
　　虽然UMOD的生理功能尚未阐明，但其参与调节盐稳态和提供免疫肾脏保护，包括预防感染和抑制肾结石。动物模型和临床研究已证实UMOD作为肾小管质量生物标志物的功能，相应地，UMOD已被证明与许多肾脏疾病状态呈负相关。此外，UMOD可直接反映髓袢升支的完整小管细胞数量，因此可作为残余功能性小管数量的标志物。


　　三、小结
　　上述大多数这些标志物通常需留取24小时尿液或当场采集尿标本。24小时尿液可能需要添加剂，以便于采集期间尿液的保存。留取随机尿能保持样本的稳定性，对患者而言更方便。当使用随机尿标本时，分析物通常以其与尿肌酐的比值表示，因为个体间尿肌酐排泄量通常恒定，并且可以区分稀释和浓缩尿液标本。使用尿肌酐比值的一个缺点是肌酐依赖于肌肉质量，因此不同性别、体型和极端年龄之间的肌酐排泄会不同。
　　此外，在实际工作中需要注意的是，以上的检测指标中有部分已投入临床使用，但也有部分指标未大规模投入临床甚至还在动物模型阶段。现在比较成熟的检测项目有NAG、NAGL、白细胞介素类、尿CysC、α1和β2微球蛋白等，但也有诸如TIMP-2、肝型脂肪酸结合蛋白等还在实验研究阶段，尚未用于临床。同时，不同地区、级别的医院可检查项目不一，实际临床工作中还需因地制宜。

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