慢性肾脏病患者锌缺乏的研究进展

大光

锌是维持人体细胞正常结构和功能的重要微量元素，慢性肾脏病（CKD）常伴随缺锌状态，且血清锌水平随着肾功能的衰退而降低。同时，低锌血症进一步加重肾脏损害和CKD并发症。胎儿期和哺乳期锌缺乏导致的肾脏形态学改变可能是成人动脉血压升高和肾功能不全的机制之一。老年女性骨质疏松症患者血清锌降低，且补充锌可以改善骨质疏松。


慢性肾脏病患者锌缺乏的研究进展
作者：朱钰钰 综述；陶舒曼、王德光 审校
作者单位：安徽医科大学第二附属医院肾脏科
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2020年06月 第29卷第3期　


　　慢性肾脏病（CKD）是世界范围内一个日益严重的公共问题，这与其高发病率、死亡率和医疗保健支出有关。CKD导致肾功能减退，造成某些必需微量元素的缺乏或有害微量元素的蓄积，反之，微量元素的含量或分布异常也在CKD的发生和发展中起到一定作用。近年来，CKD患者外周血中微量元素锌含量的不足与疾病进展之间的关系逐渐受到研究者的广泛关注。
　　锌是人体14种必需微量元素之一，正常成年人体内锌总量约2～3g，锌缺乏的实验室诊断标准是空腹血清锌＜11.47μmol/L（75μg/dl）；餐后血清锌浓度反应实验（PICR）＞15％。
　　锌元素是维持人体细胞正常结构和功能所需的一种重要微量元素，参与人体内90多种酶的合成，与200多种酶的活性有关，如血管紧张素转换酶、碱性磷酸酶、碳酸酐酶、DNA和RNA聚合酶、铜锌超氧化物歧化酶和金属硫蛋白等。在细胞质膜中，锌主要结合在细胞膜含硫、氮的配基上，形成牢固的复合物，从而维持细胞膜稳定，减少毒素吸收和组织损伤。锌作为锌指蛋白的重要组成部分参与调控基因转录。
　　锌缺乏可以通过氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、小管纤维化等方面破坏肾脏结构，影响肾功能，增加CKD患者心血管疾病的发生率和死亡率。
　　本文将从CKD患者锌含量不足的原因、锌缺乏与CKD进展、锌缺乏与CKD并发症的关联性以及补锌对CKD进展的影响4个方面进行详细阐述。


一、CKD患者锌缺乏的原因


　　锌缺乏是全球最重要的微量营养素缺乏症之一，也是发展中国家常见的疾病的主要原因。CKD患者中40％～78％的人血清锌水平较低。Kung等对中国台湾地区辅英科技大学附设医院的194名CKD患者调查发现血锌水平随着CKD分期的进展而下降。Damianaki等对瑞士洛桑大学医院108例CKD患者和80例高血压或健康志愿者的调查得出CKD5期患者血浆锌平均水平比非CKD患者低18％。轻度缺锌会影响生长速度，而严重缺锌会导致生长迟缓。锌缺乏与睾酮水平低有关，慢性肾衰竭者阳痿和睾丸酮分泌减少的原因之一就是锌缺乏。低锌也可能导致一些相对非特异性的疾病，在血液透析患者中比较常见的，包括厌食症，消化不良，认知功能减退和抗氧化能力降低，故有锌缺乏表现的患者需检测锌水平，及时提供补锌治疗。
　　CKD患者血锌水平偏低，不受年龄、性别、民族、原发肾病等因素的影响，主要涉及以下4个原因：
　　（1）由于低蛋白饮食限制、厌食、营养不良等原因造成锌摄入不足；
　　（2）由于1,25-二羟基骨化醇形成障碍或药物的相互作用导致胃肠道对锌的吸收减少；
　　（3）肾脏锌丢失增加；
　　（4）透析时由于透析液组成、透析过程中渗透压差异等原因导致锌的丢失。
　　尽管某些具体机制尚未阐明，但肾脏锌丢失的潜在机制主要有两个方面：
　　（1）蛋白尿：锌通过小肠吸收，进入循环后与血浆蛋白质结合，如白蛋白（可交换）、α巨球蛋白（不可交换）和转铁蛋白。与非CKD组相比，CKD患者24h尿蛋白、尿锌排泄量较高，并且随着CKD分期的进展锌的排泄分数逐渐增加，血锌水平呈下降趋势。
　　（2）肾小管损伤：肾脏能够维持循环锌水平，直到失去一定数量的肾小管，当估算的肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/(min·1.73m2)时，血浆锌水平随eGFR呈线性下降；而eGFR＞60ml/(min·1.73m2)时，两者无相关性。研究发现70％～95％的锌转运发生在近端小管，其中包括锌转运蛋白（ZnT）和锌铁调控蛋白（ZIP），同时Henle环和肾单位末端段也参与了锌的再吸收，故肾小管发生损伤时锌丢失增加。


二、锌缺乏加重肾损害的可能机制


　　（1）增强肾脏氧化应激
　　锌作为抗氧化剂，通过激活金属应答转录因子1，上调谷胱甘肽合成酶、铜／锌超氧化物歧化酶以及金属硫蛋白1（MT），来参与抗氧化防御。另一方面，与MT1半胱氨酸簇结合的非活性胞质锌，在一氧化氮合成酶介导合成的一氧化氮（NO）作用下释放，为基于锌的氧化防御提供保障。
　　锌缺乏不仅通过特异性上调肾小管上皮细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2的表达，促进氧化应激，引起肾脏损伤，还会降低肾NO系统活性，增加肾脏氧化应激损伤，减少肾单位数，诱导肾小球肥大。肾单位数目被认为是心血管和肾脏疾病的一个强效的危险因素，胎儿期和哺乳期锌缺乏导致的肾脏形态学改变可能是成人动脉血压升高和肾功能不全的机制之一。
　　（2）增加肾脏细胞凋亡
　　锌能促进有丝分裂、抑制细胞凋亡，通过抑制钙镁依赖性内切酶、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）3等发挥抗凋亡作用。肾锌含量的降低会导致肾皮质细胞内锌池的减少，增加细胞凋亡的风险，导致肾单位的数目和大小降低，滤过面积减少，从而导致肾小球滤过率（GFR）降低。
　　（3）促进肾纤维化
　　锌具有抗纤维化的作用，通过激活PI3K/Akt/GSK-3β信号通路，下调低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，抑制肾小管上皮细胞向间充质转换（EMT）。锌缺乏时成纤维细胞激活，肾小管间质纤维化，肾上皮细胞HIF-1信号的激活与CKD的发生有关。肾小管间质损伤是糖尿病肾病（DN）的主要组织病理学特征，也是肾功能不良的重要预测因素，DN患者肾小管间质纤维化程度与系膜扩张、GFR下降和蛋白尿增加密切相关。


三、锌缺乏与CKD并发症


　　（一）心血管疾病（CVD）
　　CVD是CKD最常见的并发症，也是终末期肾病的主要死因，如动脉粥样硬化、高血压、心包炎、心肌病和心功能不全等，近年来大量研究证实锌缺乏与CVD有密切关系。
　　（1）动脉粥样硬化
　　研究报道动脉粥样硬化患者血锌含量降低，同时锌缺乏促进CKD患者动脉粥样硬化的发生发展。血管内皮受损在动脉粥样硬化中具有关键作用，锌可以保护内皮细胞的完整性，锌缺乏时氧化应激增加，激活核因子kappa B（NF-κB），上调炎症相关基因的表达，白细胞介素等炎性因子产生增加，导致血管内皮损伤，其中氧化应激及炎症因子是动脉粥样硬化的一个关键步骤。
　　此外，血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖也是动脉粥样硬化形成的早期标志。MAPK信号通路及其靶分子参与细胞存活（MAPK-ERK）和细胞凋亡（MAPK-JNK），锌缺乏时下调MAPK-JNK，诱导VSMCs增殖；在此过程中，分化的VSMCs失去分化状态，从收缩型转变为增殖（合成）表型。VSMCs加速增殖的同时从中膜向内膜迁移，导致动脉内膜-中膜厚度增加。颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT）作为评估动脉粥样硬化程度的指标之一，与血锌水平呈负相关，并且反映氧化水平的铜／锌比值是CIMT的独立决定因素。
　　（2）心功能不全
　　不论何种病因导致的心力衰竭（HF）患者，均有不同程度的低锌血症。一项失代偿性HF患者出院时锌水平的纵向研究表明，66％的患者锌水平＜75μg/dl，而血清锌水平＜62μg/dl的患者CVD的发生率和死亡率更高。
　　在病理生理学上，随着血清锌水平的降低，氧化应激增加，心肌细胞的自噬和肥大增加，广泛纤维化区域的心肌细胞显著退化，当线粒体产生的活性氧超过锌依赖的超氧化物歧化酶的抗氧化能力时，线粒体通透性发生改变，细胞肿胀、变性，最终坏死。在组织结构上，锌通过调节血管紧张素转换酶、基质金属蛋白酶等，参与维持心室壁结构。锌可以减轻心肌重构，锌相关的酶能降解在心动周期中维持心肌形态的胶原支架。因此CKD患者锌缺乏时，心肌细胞坏死，心室壁重塑；细胞外基质降解，心肌变薄，心功能下降，促进HF的发生发展。
　　（二）矿物质和骨异常
　　慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）是CKD常见的严重并发症之一，主要表现为继发性甲状旁腺功能亢进（SPTH），心脏瓣膜、血管和其他软组织钙化，以及骨转化、骨矿化、骨质疏松（OP）等。
　　（1）骨质疏松
　　锌在骨生长和骨代谢过程中，具有稳定肥大细胞核，抑制内源性肝素释放的作用，锌的缺乏会导致成骨细胞的活力下降、胶原蛋白与硫酸软骨素的合成减少、以及碱性磷酸酶的浓度降低。此外，ZIP 13和ZIP 14对锌的转运也对机体和骨的生长平衡具有调控作用。研究发现老年女性骨质疏松症患者血清锌降低，且补充锌可以改善OP。
　　（2）血管钙化
　　CKD患者钙磷代谢紊乱，易发生血管钙化（VC）。研究表明CKD患者血清锌水平与血清钙化倾向呈显著相关，其机制可能是锌可以上调锌敏感受体／G蛋白偶联受体依赖的肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（TNFAIP 3）基因的表达，TNFAIP 3水平的升高抑制NF-κB的激活，而活化的NF-κB转录因子向细胞核转移，诱导靶基因的表达，促进VSMCs向骨／软骨细胞表型转分化。骨／软骨细胞表型的VSMCs表达组织非特异性碱性磷酸酶，该酶水解内源性钙化抑制剂焦磷酸盐，从而促进磷酸钙晶体形成的失调，导致血管矿化。


四、补锌治疗对CKD患者的益处


　　（一）延缓慢性肾损伤进展
　　Hadj等发现，氯化锌治疗后大鼠损伤的肾脏组织中，白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6和单核细胞趋化蛋白1等促炎细胞因子的表达得到抑制；超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化物酶的肾活性升高；Beclin-1和溶酶体相关膜蛋白2两个自噬相关蛋白表达下调。证明补充锌通过抗炎、调节氧化应激、巩固细胞质和线粒体膜等方面，减少细胞溶解，维持肾脏结构。同时氯化锌治疗还延缓了肌酐水平的升高，改善肾脏功能。Zhang等也发现锌处理的小鼠24h尿蛋白水平降低，有效改善糖尿病小鼠肾功能。同时补充锌抑制胶原蛋白-I、纤维连接蛋白和α平滑肌肌动蛋白在糖尿病肾脏中的表达；下调HIF-1α表达，抑制EMT，减轻肾小管间质纤维化。
　　在人群干预研究中，补充锌尤其是较高剂量（成人50mg/d，儿童30mg/d）下，改善CKD患者慢性营养不良、低白蛋白血症、低锌血症和高CRP状态，无论成人还是儿童，营养不良均已被证明增加了CKD患者的发病率和死亡率。但人体过量摄入锌会引起恶心、呕吐及腹泻等症状，长期大量服用可使铜缺乏，血清高密度脂蛋白减少，甚至造成血红蛋白降低，血清铁降低及顽固性贫血等锌中毒现象。所以一定要通过缺锌病史，测定患者头发和血液中锌含量，结合临床症状、体征，合理使用锌制剂。可采用小剂量、低浓度、短疗程的补锌原则，因人制宜，适量补充。因CKD患者常伴有电解质紊乱，而临床工作中较为关注钾、钙、磷、碳酸氢根等离子，常忽略锌的变化，所以除有锌缺乏表现的患者外，建议CKD3～5期尤其是维持性透析治疗的患者，每3～6个月监测一次锌水平。
　　尽管CKD患者锌补充的推荐摄入量尚未确定，但美国肾脏基金会肾脏病预后质量倡议（KDOQI）表明，儿童和成人都应参考锌的膳食参考摄入量（DRI）。KDOQI建议每隔4～6个月监测摄入量，若仅靠膳食摄入量不能达到DRI的100％，或者有缺乏的临床证据，建议对CKD2～5期的患儿补充微量元素锌。澳大利亚肾病指南委员会（CARI）CKD指南也对铜和锌的DRI作出明确提议，建议定期监测低蛋白饮食患者的血清锌水平。
　　（二）改善CKD并发症
　　Voelkl等发现，补充硫酸锌后相较于野生型小鼠，klotho蛋白基因亚效型小鼠的大动脉（茜素红染色）、胸主动脉切片（von Kossa染色）钙化得到明显改善，主动脉弓的钙含量减少。在肾脏次全切小鼠模型中，补充硫酸锌后成骨标记物的mRNA表达减少，主动脉脉冲传播速度（血管僵硬的标志）降低，广泛肾脏钙化减弱。因此补锌有效改善CKD患者的血管钙化和肾脏钙化。
　　目前国际和国内尚未在CKD患者中提出补锌标准。有研究表明，补锌34mg/d达12个月可以降低血透患者促红细胞生成素反应性指数，利于CKD患者贫血并发症的治疗；补锌18个月可以提高血清骨碱性磷酸酶水平，促进骨的形成，改善CKD-MBD患者情况。小剂量补锌12～15mg/d 3个月可以改善血液透析患者自然杀伤（NK）细胞的活性和左室肥厚。
　　临床上常用的补锌制剂有无机锌（硫酸锌、氯化锌）、有机锌（葡萄糖酸锌，甘草锌）和生物锌（蛋白锌）。无机锌消化道刺激较大；有机锌吸收率较高，胃肠道反应轻；而蛋白质和锌结合相对牢固，在胃中不会析出锌离子，不会造成胃肠刺激。未来应多开展随机对照试验来为CKD患者补锌相关指南的制定提供科学证据。


　　小结：
　　综上所述，CKD患者随着肾功能的进行性衰退，循环锌水平也逐渐降低；而低锌进一步加重肾脏损害和CKD并发症的发生发展，未来可利用多中心前瞻性队列研究设计、RCT研究及动物实验来进一步探讨锌在CKD中发挥作用的潜在机制。虽然目前已有实验证明对于锌缺乏的CKD患者补锌可以改善临床症状，但是否需要普及CKD患者补锌来加强对CKD的治疗和防护，以及补锌的具体方式和剂量，需要更多精心设计的大型多中心试验，为初级保健预防工作提供更多的理论支持。


参考文献 略


【链接】


2021，肾移植受者营养治疗官方指南
《中国慢性肾脏病营养治疗临床实践指南（2021版）》
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87419


标准摘读：慢性肾脏病患者膳食指导
《中华人民共和国卫生行业标准－慢性肾脏病患者膳食指导（WS/T557—2017）》
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75521

大光

慢性肾脏病患者普遍缺锌，一文了解如何应对
来源：【原创】 医脉通 医脉通肾内频道 2021年7月14日


　　锌在人体之中起到十分重要的作用，它是三百多种酶的辅助因子，同时还维持了细胞的基本功能，如DNA和RNA的合成、基因表达和参与免疫调节。有研究发现，慢性肾脏病（CKD）患者普遍缺锌，特别是接受血液透析患者，他们的缺锌患病率在40%～78%之间。那么，缺锌对CKD患者有什么影响？补锌可以对患者有何收益？
　　近日，日本专家团队在nutrients上发表系统性综述，对CKD患者与锌缺乏之间的关系的相关问题进行了详细总结。


一、CKD患者缺锌的机制


　　有研究证实CKD患者普遍缺锌，目前有几个机制可以解释CKD患者缺锌，例如肠道吸收减少、食物摄入减少、尿毒症毒素、生物利用度的变化。值得注意的是，CKD患者年纪较大，使用的某些药物可影响味觉并加重缺锌。有动物实验表明，肾性贫血会导致锌从血浆和骨中重新分配至骨髓，导致血浆锌水平下降，这或许是另一个导致CKD患者缺锌的机制。
　　此外，CKD患者与锌还有以下两个现象。
　　（1）尿与锌
　　由于锌和血浆中的蛋白质结合，一般认为肾小球可以限制锌的排泄。然而最近的研究发现，CKD患者（612.4±425.9 μg/24h；n=108）的尿锌排泄率明显高于非CKD患者（479.2±293.0 μg/24 h；n=81）。该研究发现锌的排泄分数与估算肾小球滤过率（eGFR）呈负线性关系。虽然CKD患者的锌排泄增加机制尚不清楚，但尿锌排泄量增加已被证明与癌症、1型糖尿病和2型糖尿病患者的肾小管功能障碍有关。
　　（2）味觉改变与锌
　　许多CKD患者的年纪较大，使用的多种药物可致味觉改变，40%～60%的透析前CKD患者和血液透析患者被报道出现了味觉改变，其中出现“淡”或“苦”的改变被证明和上消化道症状有关，包括恶心、呕吐、厌食和营养不良。
　　而味觉变化也是由缺锌导致的主要变化，因为锌和味觉细胞的正常代谢相关，当锌缺乏时，味觉细胞从基底细胞分化会受到负面影响。由此，味觉改变导致缺锌，缺锌加重味觉改变，从而加深对患者的负面影响。


二、缺锌与CKD的心血管事件


　　CKD患者常常有血管钙化现象，它会引发卒中、缺血性心衰和外周动脉疾病等心血管方面的问题。最近的研究发现，及时补锌或能改善CKD患者的血管钙化。
　　目前，CKD患者血管钙化的主要机制被认为与血清中的钙磷代谢紊乱导致的羟基磷灰石异位沉积有关。最近的研究发现，硫酸锌减少了磷酸盐诱导的钙化过程，并通过调节GPR 39等因子，最终抑制血管钙化。目前，需要更多临床试验研究补锌可否减轻高磷酸水平CKD患者的主动脉钙化和心血管事件风险。
　　总的来说，缺锌可以导致CKD患者心血管事件风险增多，包括但不限于高血压、血脂异常、2型糖尿病、炎症和氧化应激反应。
　　有多个研究发现锌水平较低会导致心血管疾病事件增多，并且呈负相关，即锌水平越低，心血管疾病风险越高。但是这些研究都是在欧洲进行，是否能在其他地区成立还需验证。这是由于世界范围内，各国各地区食谱不一，因此膳食锌的来源不一。比如，在日本锌的主要膳食来源是大米，而美国是红肉。
　　一般人群研究发现，锌摄入量与血清锌水平相关。在总结5项队列研究后发现，摄入更多锌与死亡率降低有关，这可以通过受试者心血管事件死亡率较低来解释。此外，在最新研究中发现膳食锌摄入量较高与较低的严重腹主动脉钙化风险相关。
　　以上研究都表明较高的锌摄入量可能对心血管疾病有积极影响，然而，主要研究CKD患者饮食锌摄入量的试验较少，需要对CKD患者进行进一步的观察和介入性研究。


三、缺锌对CKD的其他影响


　　有研究通过3年的随访数据表明，基线时较低的血浆锌水平和肾功能的大幅下降存在显著相关性，在调整了年龄、性别、共病的多变量模型中，这一相关性仍具有统计学意义；然而，在引入基线eGFR和尿蛋白时，这一相关性不再显著。不过，这一研究人数较少（n=108），还需更多研究来进行印证。
　　对15项随机对照试验进行了meta分析后，尽管干预期的中位数为60天，每日剂量为45mg左右，但补锌可以提高血清锌水平、过氧化物歧化酶量以及膳食蛋白摄入量，同时，降低C反应蛋白和丙二醛（致癌物）的水平。
　　此外，对于患有CKD的儿童而言，充足的影响状况对于生长发育十分重要。因此，监控血清锌水平是非常重要的。有专家指出，低蛋白血症、低锌血症和高丙二醛的CKD儿童需要服用锌剂30mg/d。但是，48例CKD儿童（33例接受透析）入组的临床研究表明，补锌剂量为15或30mg/d，干预12个月后，两组患者的血清锌水平并未有显著差异。


四、理想的血清锌水平


　　既然锌对人体如此重要，那么，血清锌的最佳水平是多少呢？
　　目前这一问题尚存争议。美国肠外和肠内营养协会的指南建议，应向危重症患者提供包括锌在内的微量矿物质。欧洲临床营养和代谢指南认为，血清锌水平应该作为营养筛查的一部分。日本实践指南认为，正常人的血清锌水平应该＞80 μg/dL。然而日本最近的全国横断面调查显示，在血清锌水平较高的人群中，血清锌每增加10 μg/dL，其糖尿病风险增加1.12倍，心血管疾病风险增加1.23倍。此外，在血清锌≥120 μg/dL的人群中，血清锌每增加10 μg/dL，其卒中风险增加1.40倍。最近的一项研究表明，血清锌水平（78.3 μg/dL）较低时，可能导致铜缺乏。
　　在我国，目前只有儿童锌缺乏临床防治专家共识（下称共识）对儿童血浆锌含量进行了相关最低限值的要求，如下表（表1）所示。





　　此外，对于常用补锌药物的比较如下表所示（表2）。





　　以上都是儿童和一般人群的相关数据，需要更多研究来确定透析前CKD患者和接受血液透析患者的最佳血清锌水平。


五、总结


　　回到最开始的问题，缺锌会对CKD患者有什么影响呢？
　　在CKD患者中，缺锌很常见，临床常表现为味觉改变、食物摄入量减少、尿锌排泄增加。缺锌也和心血管的各种危险因素有关，包括高血压、血脂异常、2型糖尿病、炎症和氧化应激。
　　那么，补锌可以对患者有何收益？
　　适当补锌有助于增加CKD患者的血清锌水平、降低心血管的各种危险因素、还可以抑制磷酸盐诱导的动脉钙化。目前，需要更多研究来明确CKD患者的最佳血清锌水平和锌的补剂（或增加膳食锌）可否成为CKD患者防治心血管事件的有效策略。
　　总的来说，医师应该关注患者的血清锌水平，了解患者饮食习惯，以及患者是否出现味觉改变、食量改变以及异食癖，从而对患者进行有效干预。

参考文献：
1. Nakatani S, Mori K, Shoji T, Emoto M. Association of Zinc Deficiency with Development of CVD Events in Patients with CKD. Nutrients. 2021 May 15;13(5):1680. doi: 10.3390/nu13051680.
2. 儿童锌缺乏症临床防治专家共识编写专家组，中国研究型医院学会儿科学专业委员会. 儿童锌缺乏症临床防治专家共识[J]. 儿科药学杂志, 2020(3):46-50.