他克莫司药物浓度检测结果的多中心差异性研究

大光

他克莫司药物浓度检测结果的中国多中心差异性研究表明，国外测试平台检测他克莫司血药浓度的精度和稳定性更高，国内对全血他克莫司血药浓度的检测水准现状(行业内水准)比国际水准低。不同医院和实验室检测方法、水平和质量控制存在差异。

【正文】

　　目前，我国各移植中心他克莫司血药浓度检测方法各异，主要包括两大类，一是色谱分析法，二是免疫分析法。不同医院和实验室检测方法、水平和质量控制存在差异。
　　华中科技大学同济医学院附属同济医院通过中国医药生物技术协会移植技术分会发起了“中国器官移植中心免疫抑制剂浓度检测结果的差异性研究项目”，对我国器官移植多中心的他克莫司血药浓度检测方法和现状进行初步调查，协会成员单位的医院器官移植中心基本都参与了此研究项目。

　　一、材料

　　低、中、高浓度的质控液(BIO-RAD,美国)由武汉锦创达医疗器械有限公司提供。
　　根据该质控液产品说明书，在不同检测平台，低浓度他克莫司质控液的值浓度约为4.5μg/L，中浓度约为8.0μg/L，高浓度约为13.0μg/L。

　　二、参与单位、测试样本量及测试平台

　　中国18个省及直辖市共34个单位参与了本研究。其中33家为医院器官移植中心，1家为医学特检技术有限公司；22家单位完成2批次测试，12家单位完成3批次测试，共完成240个样本的测试。
　　34家参与单位中，采用美国雅培公司全自动化学发光免疫分析平台的有15家(44.1%)，采用德国西门子公司临床化学分析平台的有12家(35.3%)，采用美国罗氏公司临床化学分析平台的有5家(14.7%)，采用高效液相色谱法(HPLC)的有2家（5.9%）。

　　三、各单位检测结果分析

　　共240份质控液样本，低、中和高浓度的质控液样本各39个在雅培平台完成测试，各25个质控液样本在西门子平台完成测试，各12个质控液样本在罗氏平台完成测试，各4个质控液样本在HPLC平台完成测试(未参与统计学处理)。
　　低浓度样本在雅培平台、西门子平台和罗氏平台测试的他克莫司浓度分别为(4.80±0.661)μg/L、(4.66±0.478)μg/L和(5.10±0.556)μg/L，西门子平台的检测值偏低，但组间差异无统计学意义(P>0.05)；
　　中浓度样本在雅培平台、西门子平台和罗氏平台测试的他克莫司浓度分别为(8.60±0.849)μg/L、(8.01±0.76)μg/L和(9.23±1.094)μg/L，西门子平台的检测值比雅培和罗氏平台的检测值都偏低，差异有统计学意义(P<0.05)，雅培和罗氏平台的检测数据差异无统计学意义(P>0.05)；
　　高浓度样本在雅培平台、西门子平台和罗氏平台测试的他克莫司浓度分别为(14.32±1.486)μg/L、(13.13±1.395)μg/L和(14.74±1.804)μg/L，西门子平台的检测值比雅培和罗氏平台的检测值都偏低，差异有统计学意义(P<0.05)，雅培和罗氏平台的检测数据差异无统计学意义(P>0.05)。
　　综合240个样本的检测结果，得到低、中和高浓度质控液的他克莫司浓度分别为(4.79±0.605)μg/L、(8.49±0.948)μg/L和(13.99±1.604)μg/L。
　　根据美国BIO-RAD公司在2020年1月1日至2020年11月17日低、中和高浓度质控液在不同参考实验室的雅培平台的测试反馈结果，总结为：
　　低浓度质控液在102个实验室共测试了24683个样本，他克莫司浓度为(4.70±0.325）μg/L，与本研究中得到的低浓度组数据(4.79±0.605)μg/L相比，国外数据的标准差要比本研究中的数据小(0.325和0.605)，变异系数也小(6.9%和12.6%)；
　　中浓度质控液在92个实验室共测试了21220个样本，他克莫司浓度为(8.46±0.548)μg/L，与本研究中得到的中浓度组数据(8.49±0.948)μg/L相比，标准差要比本研究中的数据小(0.548和0.948)，变异系数也小(6.5%和11.2%)；
　　高浓度质控液在44个实验室共测试了8924个样本，他克莫司浓度为(13.50±0.966)μg/L，与本研究中得到的高浓度组数据(13.99±1.604)μg/L相比，标准差要比本研究中的数据小(0.966和1.604)，变异系数也小(7.2%和11.5%)。
　　综上，国际上对低、中、高3个浓度质控液的他克莫司血药浓度检测的标准差分别约为0.3、0.5和1.0(本研究暂定为“国际水准”)，而本次行业内调研数据的标准差分别约为0.5、1.0和1.5(本研究暂定为“行业内水准”)。根据国家卫生健康委员会临床检验中心2020年全国全血治疗药物监测室间质量评价统计结果(全国有资质检测他克莫司血药浓度的中心均需参加)，对低、中、高浓度质控液的他克莫司血药浓度的检测误差允许范围约为士1.3、±1.8和±2.8(本研究暂定为“国家允许范围”)。

　　四、240个质控液样本测试结果的详细分布分析　　

　　在低浓度组，符合“国际水准”的检测结果199个(82.9%)，符合“行业内水准”的检测结果218个(90.8%)，有2个检测结果远远超出了“国家允许范围”。
　　在中浓度组，符合“国际水准”的检测结果200个(83.3%)，符合“行业内水准”的检测结果220个(91.7%)，有3个检测结果超出了“国家允许范围”。
　　在高浓度组，符合“国际水准”的检测结果199个(82.9%)，符合“行业内水准”的检测结果211个(87.9%)，有8个检测结果超出了“国家允许范国”。
　　低、中、高浓度质控液的检测均达到“国际水准”的单位仅有1家(2.9%)，均达到“行业内水准”的单位有5家(14.7%)，超过“国家允许范围”检测值的单位有9家(26.5%)。
　　说明本研究中的34家单位之间的他克莫司血药浓度检测精度和稳定性存在差异，在低、中和高浓度3个水平均达到“行业内水准”及以上的仅有6家(17.6%)。其余28家单位(82.4%)仍有改进和进一步调整的空间。

　　五、讨论

　　目前，全国有100多家单位可以开展全血他克莫司血药浓度检测，所采用的检测平台和方法也各异。参与本研究的34家单位，分布于国内有器官移植资质中心的大部分省份和直辖市。本研究的结果基本能反映出国内现状。这34家单位中，用于他克莫司血药浓度检测的分析平台，大多数为雅培平台，其次为西门子平台、罗氏平台和HPLC。本研究选择国际公认的第三方质控液产品，该产品对不同检测平台和方法均有对应的靶值，能更加准确的计算出不同平台上反馈的测试结果误差。
　　肾移植受者术后的他克莫司血药浓度的目标值一般要求在5～10μg/L，故本研究选择的他克莫司血药浓度低、中、高水平分别为4.5μg/L、8.0μg/L和13.0μg/L的标准质控液。他克莫司血药浓度小于3μg/L或大于15μg/L均超出了临床实际意义，本研究中未采用。
　　在器官移植受者术后的实际随访过程中，不同中心对受者术后不同时期的他克莫司血药浓度的要求各异，共识是实际检测浓度应尽可能接近目标浓度，每次检测的血药浓度波动越小越好。
　　国外数据和本研究的数据相比较，低、中和高浓度3个水平的测试标准差和变异系数都较小，说明国外测试平台检测他克莫司血药浓度的精度和稳定性更高。就本研究中34家单位完成240个样本的检测数据，低、中、高3个浓度质控液的他克莫司浓度检测值标准差分别约为0.5、1.0和1.5。按不同平台分别计算数据，所得结果也类似。反映出国内对全血他克莫司血药浓度的检测水准现状(行业内水准)比国际水准低。国家卫生健康委员会临床检验中心每年都会对具有检测他克莫司血药浓度检测资质的检测中心进行质控检查。根据2020年全国全血治疗药物监测室间质量评价统计结果，对本项目中定义的低、中、高3个样本他克莫司浓度的检测误差允许范围约为±1.3、±1.8和±2.8(国家允许范围)。本研究低、中、高浓度组所有反馈数据中符合“国际水准”的占比为82.9%、83.3%和82.9%，符合“行业内水准”的占比为90.8%、91.7%和87.9%，说明国内的检测水准尚有一定的提高空间。
　　值得注意的是，在低浓度组，他克莫司浓度靶值为4.7μg/L的样本，有一家单位反馈的检测值为7.1μg/L和7.5μg/L，这在实际临床随访工作中，会极大的增加移植物急性排斥反应的风险。在中浓度组，靶值为8.43μg/L的样本，有单位反馈的检测值为5.4μg/L，这会导致临床医生上调受者的服药剂量，增加药物中毒风险；靶值为8.55μg/L的样本，有单位反馈的检测值为11.3μg/L，这会导致临床医生下调受者的服药剂量，增加移植物急性排斥反应的风险。在高浓度组也存在类似情况。相比之下，对低浓度组的检测要求会更高，因为临床医生需及时发现他克莫司浓度血药浓度过低的情况，及时增加服药剂量，以避免急性排斥反应的发生。
　　本研究中的34个单位仅有1家他克莫司血药浓度检测结果均在国际水准内，仅5家单位在行业内水准内，有9家存在检测结果超出国家允许范围的情况，其中1家单位，在低浓度组的2个检测结果均超出了国家允许范围。

　　六、研究者建议：

　　(1)拟定目前“行业内标准”：低浓度(约4.5μg/L)、中浓度(约8.0μg/L)和高浓度(约13.0μg/L)的他克莫司血药浓度检测误差允许范围分别为±0.5、±1.0和±1.5；
　　(2)每批次的检测样本中均应有1～2个“质控液”，以便质检；
　　(3)在使用新批次的“检测试剂”前必需用“标准液”重新定标，并用“质控液”质检；
　　(4)每个月均需用“标准液”对检测平台定标一次；
　　(5)保持和临床医生的沟通，发现疑问，随时重新检测并质检。

本文摘自《他克莫司药物浓度检测结果的多中心差异性研究》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：陈松、谢林、兰培祥、陈知水、陈忠华、陈刚
作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所 器官移植教育部重点实验室 国家卫生健康委员会器官移植重点实验室 中国医学科学院器官移植重点实验室
原文来源：《中华器官移植杂志》 2021年3月 第42卷第3期

【链接】

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