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摘要：血镁状态最近在慢性肾脏病和肾移植受者中引起了密切关注。本综述旨在评估这些特定人群中低镁血症与临床结果之间的关系。在简要总结了镁的调节的主要机制和终末期肾病中的镁的状态后，本综述重点讨论了肾移植受者中低镁血症和心血管风险之间的关系。最近的一系列的研究证据表明，低镁血症对移植后糖尿病和心血管风险有负面影响，而这些风险目前是肾移植后发病率和死亡率的主要威胁。我们还讨论了低镁血症诱发的不良生物机制。虽然数据分析使我们能够得出结论，低镁血症与移植后糖尿病的发展有关，但仍然缺乏和需要前瞻性地评估肾移植后纠正低镁血症的影响的研究。
肾移植术后血清镁的系统评价
译者：中庸
来源：移友中庸 2021年4月25日
1.镁的生理学
镁是人体的第四种阳离子，是细胞内第二种最普遍的阳离子。全身约有一半的镁位于骨骼中，其余的包含在骨骼肌肉和软组织中。细胞外的镁只占全身镁的1%，主要存在于血清中，浓度在0.65～1.05mmol/L之间，也存在于红细胞中。它以三种不同的状态存在：离子态的镁（55-70%），与蛋白质结合的镁（20-30%），以及与阴离子如碳酸氢盐或磷酸盐络合的镁（5-15%）。
镁的平衡主要取决于肠道吸收和肾脏排泄。在肠道中，吸收受管腔内镁浓度的调节，在高浓度时，镁由主动的跨细胞运输和被动的细胞旁扩散调节；而在低浓度时，镁由主动的跨细胞途径吸收，该途径涉及小肠细胞上表达的瞬时受体电位M型6（TRPM 6）通道。
在肾功能正常的病人中，大约70～80%的血浆镁是可以（通过肾小球）滤过的。大约40%的滤过镁在近端肾小管通过旁路吸收，50%在髓袢的升支吸收，5%在远端肾小管通过主动转运吸收。因此，只有5%的过滤镁在最后的尿液中排泄，但这一排泄量在0.5～70%之间变化很大，以保持血浆镁浓度在正常范围内。
低镁血症经常与低钾血症相关。这主要是由于导致离子消耗的常见疾病和原因相似，如通过利尿或腹泻。
然而，细胞内镁浓度的降低导致ATP活性下降，进而影响位于升支和皮质集合小管的钾ATP依赖通道，导致尿钾流失。这一机制可能解释了在低镁血症恢复正常之前，对低钾血症纠正的共同抵抗。
2. 低镁血症的临床症状和病因
低镁血症的临床表现并不具体。早期症状包括恶心、呕吐、厌食和虚弱。也可出现神经肌肉体征，包括麻木、刺痛、痉挛、筋膜痉挛发作和神经心理障碍。
严重的低镁血症与心律失常和冠状动脉痉挛有关。镁耗竭可引起心电图读数的变化，从轻度低镁血症的尖T波到严重镁耗竭患者的QRS波群增宽、PR间期延长和室性心律失常。心律失常多见于急性缺血事件、充血性心力衰竭——部分是由于使用利尿剂或心肺分流术后。一些作者表明，在心肺分流术后给予镁，可以防止术后心律失常。
低镁血症主要由胃肠道和肾脏的流失造成。
腹泻、吸收不良、脂肪泻、小肠分流手术、急性胰腺炎和饮食匮乏等都会造成胃肠道流失。罕见的是，低镁血症可能是由于肠道镁吸收的选择性缺陷引起的，也被称为原发性肠道低镁血症。
循环或噻嗪类利尿剂、容量扩张、酒精、高钙血症，如氨基糖苷类抗生素、顺铂或环孢菌素，都可诱发尿镁丢失。尿液中镁丢失的原因也可能是由于肾小管或远端小管功能障碍、急性肾小管坏死后、梗阻性利尿或肾移植。最后，在Bartter和Gitelman综合征中观察到原发性肾性镁消耗，其中低镁血症分别与高钙尿和低钙尿有关。
3.慢性肾脏病患者的血镁状况
慢性肾脏病（CKD）经常与高镁血症有关，在终末期肾脏病（ESRD）之前，高镁血症通常是温和的或无症状的。在中度慢性肾脏病患者中，镁的部分排泄量增加可以补偿肾功能的下降，使血清镁稳定在正常范围内。然而，在CKD Ⅳ-Ⅴ阶段，这种补偿机制变得不足，导致高镁血症。因此，在这种情况下，饮食中摄入镁和服用含镁药物，如泻药或抗酸剂，更容易诱发高镁血症。另外，在一些使用大剂量利尿剂的终末期肾脏病患者中，由于严重的代谢性酸中毒或白蛋白水平降低，胃肠道吸收减少，镁平衡可能为负值。
透析液中的镁浓度对血液透析（HD）或腹膜透析（PD）患者的镁平衡有很大影响。事实上，镁在透析膜上有明显的扩散作用，其消除取决于超滤和血清与透析液浓度之间的扩散梯度。在血液透析患者中已经观察到血清镁浓度的明显下降，这可能是由于Gibbs–Donnan效应。相反，在腹膜透析患者中经常观察到轻度高镁血症，因为腹膜透析“标准透析液”的镁浓度约为0.75mmol/L。有趣的是，在慢性肾脏病患者中，骨骼似乎是最大的镁储库。为了证实这一点，有报道称，与非尿毒症患者相比，尿毒症患者的皮质和骨小梁的镁含量都增加了70%，这表明透析在终末期肾脏病患者中引起了正的净镁平衡。
4. 镁与慢性肾脏病患者的心血管风险
一些研究显示，镁的状态与终末期肾脏病患者的生存有关联。事实上，Ishimura等人调查了515名维持性血液透析患者（60±12岁，306名男性和209名女性；24%为糖尿病患者）的血清镁浓度的预后价值。与高镁组（≥1.14mmol/L，n=254）相比，低镁组（＜1.14mmol/L，n=261）的死亡率明显更高（p＜0.001）。因此，在调整了包括年龄、性别、血液透析时间和是否患有糖尿病等混杂因素后，血清镁对死亡率[HR（每增加0.41mmol/L），0.485（95% CI，0.241-0.975），p=0.0424]，特别是对非心血管疾病死亡率[HR 0.318（95% CI，0.132至0.769），p=0.0110]有预测作用。同样，在一个由142,555名血液透析患者组成的全国性登记队列中，Sakaguchi等人还观察到一个U型关系，即处于最低血镁组（＜0.95mmol/L）和最高血镁组（＞1.27mmol/L）的患者的全因和心血管死亡率都较高。
一些研究认为，低镁血症终末期肾脏病患者的心血管死亡率增加可能与动脉粥样硬化加速有关。在一项观察性研究中，出现动脉钙化的腹膜透析患者的血清镁水平明显较低（p＜0.001）。在390名非糖尿病和血液透析患者的回顾性队列中也发现了类似的结果。血管钙化患者的血清镁含量明显低于无血管钙化的患者（1.10±0.11 vs. 1.14±0.14mmol/L，p＜0.05）。在调整了年龄、性别、血液透析时间、钙、磷酸盐和完整的甲状旁腺激素浓度后，血清镁浓度似乎是血管钙化的独立风险因素（OR 0.28，95% CI 0.09-0.92，血清镁每升高0.41mg/dL，p=0.036）。鉴于这些观察，一些作者调查了终末期肾脏病患者补充镁的效果。在一项研究中，47名血液透析患者被随机分为两组，一组接受口服柠檬酸镁（每天610mg）和口服醋酸钙，另一组口服醋酸钙和安慰剂。2个月后，补充镁的患者内膜中层厚度明显下降（左、右颈动脉分别为0.70 vs. 0.97mm，p=0.001；0.78 vs. 0.95mm，p=0.002）[21]。在另一项工作中，血液透析患者被随机分配接受低（0.5mmol/L）或高（0.75mmol/L）透析液镁，并被跟踪调查3年。各组之间没有观察到全因死亡率的差异，但3年后观察到低透析液镁组的心血管死亡率增加（14.5% vs. 0%，p=0.042）。
5. 肾移植后的镁状况及与移植物功能的关系
肾移植后经常观察到低镁血症，部分原因是免疫抑制的应用，包括钙调磷酸酶抑制剂(CNI)诱发了镁从尿液的丢失。在接受他克莫司治疗的患者中，有6.6%观察到低镁血症，在使用环孢素的患者中，有1.5%观察到低镁血症。导致低镁血症的机制尚不完全清楚，但已证明CNI诱导表皮生长因子和TRMP 6在远端集合小管中的肾脏表达下调，导致镁重吸收减少。
西罗莫司可能通过抑制Na-K-Cl共转运体2在髓袢升支粗段的表达而诱发低镁血症。已经证明，用西罗莫司治疗的大鼠与用环孢素或他克莫司治疗的大鼠的肾脏镁消耗情况相似。
许多其他因素影响着肾移植后的镁水平，如移植后容量扩张、代谢性酸中毒、胰岛素抵抗、腹泻导致的胃肠道吸收减少、镁摄入量低以及利尿剂或质子泵抑制剂等药物治疗。
据报道，低镁血症经常在移植后的最早的几周内发生，血清镁水平在移植后第二个月达到最低点。肾脏移植后，低镁血症可能持续数年。在一个由49名肾移植受者组成的队列中，22.4%的患者在移植6年后有低镁血症。正如在普通人群中观察到的，血清镁水平与肾小球滤过率负相关。
文献中对血清镁与移植物功能之间的关系评价不高。在2005年发表的一项队列研究中，根据整个队列中的镁水平，将320名肾脏受者分为两组：低血清镁组[n=29，0.74(0.68～0.78)mmol/L]与正常镁组[n=31，0.9(0.82～0.98)mmol/L，p＜0.05]相比。作者表明，低镁血症与同种异体移植功能下降幅度较大有关，并增加了环孢素诱导的肾病患者的移植物损失风险。在动物研究中，低镁血症与肾小球功能紊乱和慢性纤维化病变的发展有关。在用环孢素治疗的小鼠中，补充镁能改善肾功能，减少肾脏纤维化病变。同样，在环孢素治疗的大鼠中，补充镁与减少肾小管萎缩和间质纤维化有关，并防止肾功能下降。
在小鼠研究中，补充镁已被证明是通过几种机制，包括先天免疫途径来发挥效果。事实上，补充镁可以抑制单核细胞和巨噬细胞的募集，部分原因是取消了趋化蛋白（骨钙素和单核细胞趋化蛋白-1）、纤维素分子和细胞外基质蛋白的表达。此外，镁诱导内皮素-1的表达下调，并减少核转录因子（NFκB）的激活。
人类和小鼠的这些数据都表明，低镁血症不仅与移植功能加速下降有关，而且也是促进肾脏病变的一个因素。因此，需要进行前瞻性研究，分析补充镁对肾移植后移植物功能的潜在好处。
6. 移植后血清镁与新发糖尿病
6.1. 普通人群中血清镁与糖尿病的关系
据报道，在非住院的2型糖尿病患者中，有13.5%至47.7%的患者会出现低镁血症。饮食中镁的摄入量不足、肾小球高滤过、渗透性利尿、复发性代谢性酸中毒、低磷血症和低钾血症都是导致糖尿病患者低镁血症的潜在因素。据报道，与男性相比，女性的低镁血症发生率更高，比例为2:1。一些作者表明，镁的摄入量与患糖尿病的风险负相关。此外，在一项包括39345名美国妇女随访6年的研究中，高镁摄入量对超重妇女亚组的保护作用更大。在社区动脉硬化风险研究中，低血清镁水平是发生糖尿病的独立风险因素。
低镁血症的致糖尿病作用尚未得到很好的理解，并被认为是由几种机制造成的。有数据支持，低镁血症可能诱发细胞葡萄糖转运的改变、胰岛素分泌的减少、胰岛素受体后信号的缺陷和/或胰岛素-胰岛素受体相互作用的改变。饮食引起的镁缺乏增加了尿中血栓素浓度和血管紧张素诱导的醛固酮合成，导致对胰岛素作用的抵抗。这可能是由于胰岛素受体水平上的酪氨酸激酶表达的变化和/或诱导的炎症和氧化应激。相反，值得注意的是，在16周的时间里，口服镁补充剂显示2型糖尿病患者的胰岛素敏感性得到改善，代谢控制得更好。
6.2 移植后血清镁与新发的糖尿病
移植后，经常观察到糖尿病发病率在10%至30%之间，取决于诊断标准和随访时间。移植后糖尿病(PTDM)会影响病人和移植物的存活率，突出了识别潜在的可改变的风险因素的重要性。已经确定了移植后糖尿病的几个风险因素，如年龄较大、男性、种族、急性排斥反应、丙型肝炎、较高的体重指数、较高的移植前葡萄糖水平和较高的他克莫司谷值浓度水平，其中一些是普通人群中2型糖尿病的常见风险因素。
低镁血症最近被认为是移植后糖尿病的独立危险因素，但文献中的一些数据是相互矛盾的。Van Laecke等人在一项回顾性研究中，首次在254名肾移植受者的队列中发现移植后糖尿病与移植后的血镁水平之间的关系。移植后第1和第2个月的血清镁值被记录下来。29.5%的受者在移植后90±80天的平均时间内出现移植后糖尿病。与没有移植后糖尿病的患者相比，移植后糖尿病患者的血镁水平明显较低（p＜0.001）。经过经典危险因素和CNI使用的调整，移植后血镁是移植后糖尿病的独立预测因子。此外，在多变量分析中调整了血镁水平后，使用CNI和移植后糖尿病之间的关联消失了，这表明CNI的致糖尿病作用可能与低镁血症本身而非CNI有关。在最近发表的另一项研究中，对948名非糖尿病肾移植受者的回顾性队列研究，考察了血清镁水平和移植后糖尿病之间的关系。作者使用多变量Cox比例风险模型来评估移植后糖尿病的风险作为基线的函数（移植后1个月）、时间变化（每3个月）和移动平均（3个月间隔移动的平均值）的函数。在基线（HR，1.58；95% CI，1.07-2.34；p=0.02）、时间变化（HR，1.78；95% CI，1.29-2.45；p=0.001）和移动平均模型（HR，1.83；95% CI，1.30-2.57；p=0.001）中，低镁血症定义为血清镁浓度低于0.74mmol/L，与移植后糖尿病风险增加明显相关。
低镁血症和移植后糖尿病之间的关系也在小儿肾脏受体中进行了研究。在一个由173名移植时中位年龄为7岁的年轻受体组成的回顾性队列中，平均有20名患者在移植后9天出现移植后糖尿病。低镁血症和高他克莫司浓度水平是移植后糖尿病的重要和独立的风险因素（分别为p=0.01和p＜0.001）。没有观察到低镁血症和他克莫司水平之间的关联，表明这两个风险因素是相互独立的。相反，Chanchlani等人在对451名小儿实体器官移植受者的队列研究中，未能发现低镁血症与移植后糖尿病之间的关联。然而，在他们的队列中（75%的儿童）缺乏密切的镁监测和频繁的镁补充，使得该研究难以解释。另外两项研究未能证明移植后糖尿病和非移植后糖尿病成人受体之间的镁水平有明显差异。Osorio等人对589例肾移植受者进行分析，未发现接受CNI治疗的患者镁水平与移植后糖尿病发生之间的关系。Santos等人在205名肾脏受体的队列中观察到类似的结果。然而，在这些研究中，同样没有给出关于免疫抑制疗法的信息，这也限制了它们的解释。
为了尽量减少移植后混杂因素的可能影响，我们小组在154名肾移植受者的队列中评估了移植前低镁血症与移植后糖尿病风险之间的关系。28名患者(18.2%)在移植后的第一年内发生移植后糖尿病，而且大多数患者在头两个月内发生。与没有移植后糖尿病的患者相比，发生移植后糖尿病的患者年龄更大，体重指数更高，移植前的葡萄糖水平也更高。发生移植后糖尿病的患者，其移植前的血镁水平明显较低（p=0.014）。此外，与＞0.94mmol/L相比，移植前血镁水平＜0.82mmol/L与移植后第一年内移植后糖尿病的风险较高有关（HR，2.99；95% CI，1.07-8.37，p=0.037）。在肝移植领域，一个169名患者的回顾性队列显示，移植前和移植后第1个月的镁水平都是移植后糖尿病的独立风险因素。在这些研究中，患者在纳入时没有糖尿病，因此，低镁血症不是糖尿病诱发的镁丢失的结果。
基于这些观察，Van Laecke等人研究了补充镁对移植后糖代谢的影响。在一项单中心平行组研究中，54名血清镁水平≤0.70mmol/L的患者被随机安排接受450毫克口服氧化镁（MgO），每天1至3次，目标是使镁浓度大于0.78mmol/L（n=27）或不治疗（n=27）。主要结果是移植后3个月的空腹血清葡萄糖浓度。次要结果是血糖的2小时曲线下面积（AUC）和胰岛素抵抗，通过稳态模型评估——评估移植后第3个月的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。对照组的6名患者接受了MgO（每天450毫克），因为血清镁浓度下降到0.49mmol/L以下。与对照组相比，镁组的空腹血清葡萄糖浓度较低（95%CI；1.7-21.3；p=0.02），即使在调整了他克莫司浓度之后。组间没有观察到2h-AUC葡萄糖和HOMA-IR的差异。作者认为，与其他试验相比，补充时间和随之而来的药物暴露以及使用他克莫司与环孢素的差异可以解释他们的干预效果较小。在另一项研究中也观察到类似的结果，包括52名服用他克莫司并患有慢性低镁血症的肾移植受者。接受者被随机分配到补镁组（n=26），与之前描述的补镁类似，或对照组（n=26）。在移植后第6个月，各组之间在第一阶段胰岛素释放、第二阶段胰岛素释放、糖化血红蛋白和HOMA-IR指数方面没有观察到差异。这项研究的主要局限性是，口服镁补充剂未能使血清和细胞内的镁明显增加，超过在对照组观察到的浓度。因此，不可能就补充镁对胰岛素抵抗和葡萄糖代谢的影响得出结论。
虽然大多数研究都一致确认，低镁血症是移植后糖尿病的独立风险因素，但对肾移植后纠正低镁血症的影响还没有充分探讨。文献分析还强调需要进行研究，以确定补充镁的最佳途径、配方和剂量，以使这些患者的血清镁浓度达到正常。
一个重要的问题是根据糖尿病风险的免疫抑制方案的影响，以及它们对移植后镁状态的影响。正如上文所强调的，CNI会诱发肾脏的镁流失，从而导致低镁血症。在Van Laecke等人的研究中，调整镁水平后，CNI和移植后糖尿病之间的关联消失了，这表明CNI的致糖尿病作用至少部分与CNI引起的低镁血症有关。从CNI到mTOR抑制剂的转换已被证明会导致血清镁的增加。因此，移植后早期使用mTOR抑制剂可能是减少移植后糖尿病风险的一个有趣方法。然而，一些报告显示mTOR抑制剂有致糖尿病的作用，在Van Laecke等人的研究中，西罗莫司是移植后糖尿病的一个独立风险因素。此外，肾移植后不久使用mTOR抑制剂已被证明与异体移植排斥反应的高风险有关。由于这些原因，mTOR抑制剂替代CNI可能不是降低移植后糖尿病风险的有趣方法。
7. 肾脏移植前后的镁状况和心血管风险
移植后糖尿病相关的死亡率主要与心血管事件有关，这也是当今肾移植患者死亡的主要原因。低镁血症已被证明在动脉高血压、内皮功能紊乱、血脂异常和炎症的发病机制中起作用，所有这些因素都会导致冠心病（CHD）。
在体外，将内皮细胞暴露于低浓度的镁，可逆地抑制内皮细胞的增殖，并与白细胞介素-1、血管细胞粘附分子-1和纤溶酶原激活物抑制剂-1的上调有关。在体内，低镁血症与CRP水平升高、白细胞和巨噬细胞激活、NFκB/细胞因子激活和血小板聚集有关。此外，细胞内镁含量低的近交系小鼠的内皮功能明显受损，同时内皮一氧化氮合成酶表达减少。
在一个由13,922名中年成人组成的队列中研究了冠心病和血清镁浓度之间的关系。在这项研究中，经过调整，不同四组血清镁的冠心病相对风险在女性中为1.00、0.92、0.48和0.44（p for trend=0.009），在男性中为1.00、1.32、0.95和0.73（p for trend=0.07）。此外，患冠心病的病人的血清镁浓度比对照组低，表明低血清镁是CHD的一个独立危险因素。
在一个由728名受试者组成的日本队列中，较低的血清镁与平均内膜中层厚度（p=0.004）和≥2颈动脉斑块的风险（p=0.03）明显独立相关。据报道，低镁血症也会直接或间接影响普通人群的血管僵硬度。在另一项研究中，补充镁可以改善冠心病患者的内皮功能紊乱。同时，正如前面所强调的，低镁血症可能在血管钙化的促进和发展中起作用。事实上，已知镁可以通过增加钙化的天然抑制剂如胎球蛋白A、羧基化基质Gla蛋白（MGP）、骨桥蛋白和无机抑制性化合物焦磷酸盐来防止组织钙化。
对肾移植后血清镁水平与心血管风险之间的关系研究不多。1998年发表了一项小型交叉试验，包括15名肾移植患者，在6周的治疗期内随机使用安慰剂或氧化镁（MgO）每次服用2g，并有2周的停用间隔，然后再使用6周的替代剂（安慰剂或MgO）。补充镁后，没有观察到代谢情况的变化，包括收缩压或舒张压的控制，或胆固醇或甘油三酯水平。2011年发表的一项研究调查了低镁血症和血管硬化之间的关系。通过测定颈动脉-股动脉脉搏波速度，对512名肾移植受者进行了评估。血清镁是动脉硬化的独立风险因素，但在调整了使用西罗莫司后，这种关联就减弱了（p=0.054）。根据55岁的中位年龄进行分层并调整协变量后，镁仍然是脉搏波速度的独立预测因素（p=0.024）。
8. 结论
尽管依赖于回顾性研究，但有大量证据表明，低镁血症与肾移植患者的移植后糖尿病和心血管风险有关。鉴于移植后糖尿病的频率及其与心血管风险的关系，在移植后尽快纠正低镁血症可能会转化为血管疾病的显著减少，而血管疾病是当今肾移植受者的主要死亡原因。因此，需要进行前瞻性研究，评估肾移植后纠正低镁血症的影响，以及实现纠正的最佳方法。
来源：
Anne-Sophie,Garnier,Agnès,Duveau,Martin,Planchais,Jean-François,Subra,Johnny,Sayegh,Jean-François,Augusto.Serum Magnesium after Kidney Transplantation: A Systematic Review.[J].Nutrients,2018,10(6):729. https://doi.org/10.3390/nu10060729
译文供病友参考，仅用于非商业用途。
转贴时略有删减，详情见原文地址：
https://mp.weixin.qq.com/s/DzinTws7ajRxGlunwUWnaw
【链接】
肾移植后低镁血症参考资料
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87298
器官移植术后糖尿病的危险因素
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87223
中国移植后糖尿病诊疗技术规范（2019版）
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85719
实体器官移植受者的移植后糖尿病--2019 Nature Review综述解读
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85734
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发表于 2021-5-5 16:13:55
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