达格列净慢性肾脏病适应症在美国获批

大光

导读：达格列净慢性肾脏病适应症在美国获批，该获批是20多年来慢性肾脏病治疗领域的重大进展。DAPA-CKD III期研究结果证实，达格列净可空前幅度降低肾功能恶化、进展至终末期肾病、心血管或肾病死亡复合终点的风险。

【重磅发布】
　　阿斯利康近日宣布安达唐（通用名：达格列净，即钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂）在美国正式获批，用于治疗有疾病进展风险的慢性肾脏病（CKD）成人患者，可降低包括估算肾小球滤过率（eGFR）持续下降、进展至终末期肾病（ESKD）、心血管（CV）死亡和心衰住院（hHF）的相关风险。
　　此次获批是基于DAPA-CKD III期试验的阳性结果。今年初，美国FDA授予DAPA-CKD优先审评资格。

【专家点评】
　　DAPA-CKD临床试验执行委员会联合主席 荷兰格罗宁根大学医学中心Hiddo L. Heerspink教授：
　　“ DAPA-CKD试验结果具有开创性。基于此，达格列净成为了首个被批准用于治疗慢性肾脏病患者的SGLT2抑制剂，而且不受该患者糖尿病状况的影响。此次获批是具有变革性意义的重要里程碑，为患者和医生提供了全新而有效的治疗方案来应对这一威胁生命的衰竭性疾病。”

【阿氏自夸】
　　阿斯利康全球执行副总裁，生物制药研发部负责人Mene Pangalos：
　　“此次获批是20多年来慢性肾脏病治疗领域的重大进步。我们已证明达格列净在三个治疗领域疗效显著——2型糖尿病、射血分数降低型心力衰竭，以及最新的慢性肾脏病领域。我们很激动，该药物又将惠及数百万美国患者。”

【相关研究结果】
　　DAPA-CKD试验证明，针对CKD 2-4期尿白蛋白排泄升高的患者，达格列净与安慰剂相比，在标准治疗（即血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂）基础上，可降低主要复合终点（包括肾功能恶化、发生终末期肾病、心血管或肾脏死亡）相对风险39％（p<0.0001），绝对风险（ARR）在中位随访2.4年中降低5.3％。与安慰剂相比，达格列净可显著降低慢性肾脏病患者的全因死亡相对风险达31％（ARR = 2.1％，p = 0.0035）5。
　　DECLARE-TIMI 58是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，评估达格列净对心血管结局的影响。该项研究的探索性分析显示：达格列净也可能对早期慢性肾病患者有效。达格列净不推荐用于多囊肾、正在使用或近期使用过免疫抑制治疗的肾病患者。
　　在上述两个临床研究中观察到达格列净的安全性和耐受性与该药物已知的安全性一致。

【此前已获批的适应症】
　　在美国，达格列净已被批准用于在饮食和运动基础上改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，以及降低2型糖尿病合并确诊心血管疾病或多重心血管危险因素成人患者的心力衰竭住院（hHF）风险。达格列净还适用于射血分数降低型的心力衰竭（HFrEF，NYHA II-IV级）成人患者（无论是否合并2型糖尿病），来降低其心血管死亡和因心力衰竭住院（hHF）风险。

【声明】
　　本文提到的DAPA-CKD研究在中国尚未获批，同时提到的DELIVER研究和DAPA-MI研究的适应症仍处于研发阶段，在中国尚未获批。阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用方法。

来源：阿斯利康中国 2021年5月1日
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/KNvbNUhwIbgaWzfHQOMctg

【链接】

肾内重磅：DAPA-CKD研究显示达格列净重大益肾结果
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87215

列净类药物在肾移植术后2型糖尿病或移植后新发糖尿病患者中的有效性和安全性
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87422

活在当下

达格列净不推荐用于多囊肾、正在使用或近期使用过免疫抑制治疗的肾病患者。

大光兄，上述这句话可不可以理解为肾移植病友不可以吃达格列净，因为他们在服用免疫抑制剂。

大光

活在当下 发表于 2021-05-06 08:39
达格列净不推荐用于多囊肾、正在使用或近期使用过免疫抑制治疗的肾病患者。

大光兄，上述这句话可不可以理解为肾移植病友不可以吃达格列净，因为他们在服用免疫抑制剂。

“达格列净不推荐用于多囊肾、正在使用或近期使用过免疫抑制治疗的肾病患者”这段话只是对上述研究而言，上述研究没有纳入此类患者。至于这类患者能不能用还需看以后的研究。正在服免疫抑制剂的肾移植后糖尿病患者目前可以使用列净类药物，帖后附有相关链接。

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大光

目前一些权威指南对列净类药物（SGLT2抑制剂）的推荐

2型糖尿病（T2DM）
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）
心力衰竭（HF）
慢性肾脏病（CKD）

   一、2021 年美国糖尿病协会（ADA）：糖尿病医学诊疗标准
    ①推荐对于合并 ASCVD、多种 ASCVD 危险因素或糖尿病肾病的 T2DM 患者，建议予以有明确心血管获益的 SGLT2 抑制剂以减少严重不良心血管事件的发生、降低心衰住院风险（A）；
    ②对于合并 HF 的 T2DM，可考虑予以 SGLT2 抑制剂以降低心衰住院风险（A）；
    ③对于合并 CKD 的 T2DM 患者，当肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min/1.73m，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）＞30 mg/g（尤其是＞300 mg/g）时，考虑予以 SGLT2 抑制剂以延缓 CKD 进展和/或降低心血管事件发生风险（A）。

    二、《中国 2 型糖尿病防治指南（2020版）》
    在二甲双胍基础上，不论糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，如合并 ASCVD 或高危风险患者、HF、CKD 患者，应加用 SGLT2 抑制剂（A 级证据）。

    三、2020 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）：慢性肾脏病患者的糖尿病管理临床实践指南
    ①明确推荐二甲双胍（1B）、SGLT2 抑制剂（1A）为 T2DM 合并 CKD 患者的一线用药；
    ②推荐 SGLT2 抑制剂用于 T2DM 合并 eGFR≥30mL/min/1.73m 的 CKD 患者（1A）。

https://mp.weixin.qq.com/s/94GBMqBmFAVqRrexgKW11w

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大光

列净类药物能用于哪些肾病？石伟医生提出以下观点：
【可用】：
1. 获益最大的，是“糖尿病+心血管疾病+肾脏病”患者，列净类药物有一箭三雕的作用。
2. 对于慢性肾小球肾炎，列净类药物可降低钠负荷、降低肾小球内压、减轻肾脏免疫炎、症抗肾脏纤维化，从而具有降低尿蛋白、降低肾功能恶化和尿毒症风险的作用。
3. 肾病综合征，通常激素和免疫抑制剂是应对大量蛋白尿的主要药物。也可以使用列净来提升治疗效果，但注意这时它不是主要药物。
4. 对于进展中的间质性肾炎（包括药物性肾损害也是间质受损），列净类药物可延缓肾功能下降。
【不建议】：
5. 对于病情稳定、不发生进展的间质性肾炎，比如肌酐176以内的间质性肾炎患者通常肾功能是很稳定的，那就没什么必要用列净来延缓肾功能恶化。
6.同样，对于非进展性的肾病，比如无症状血尿、尿蛋白0.5g以内的无症状蛋白尿，病情很轻，没必要用列净。
7.尿毒症（禁用）。列净不能逆转尿毒症，而且各种列净都不能用于滤过率15以下（即尿毒症）的患者，当然也不能用于降低尿毒症患者的血糖。
8.要注意，每种列净对肾小球滤过率有不同的要求，滤过率太低是不能用的。如达格列净需要滤过率45以上；恩格列净30以上；如果滤过率降到了15-30，只有原本在服用卡格列净的可继续服用，而不能新增列净治疗。
总之，列净可用于正在进展中的糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、各种疾病引起的慢性肾衰竭，而非进展性的肾病没必要用，不能用于尿毒症。请遵医嘱。
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/B4ncgAnneBsI0rPa6a-8Lw

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FDA对达格列净的提示：
　　2021年04月30日，FDA批准达格列净片用于保护CKD患者肾功能，避免肾功能衰竭、心血管疾病所致死亡和心力衰竭住院的风险。
　　FDA也提醒，如果患者有严重药物过敏或正在接受透析治疗，则不宜使用达格列净。另外，使用达格列净的糖尿病患者曾出现过阴囊福尼尔氏坏疽。对于正在使用胰岛素或促胰岛素分泌剂的糖尿病患者而言，需综合考虑使用药品剂量，以避免低血糖的风险。同时，医师、药师以及护理人员需对达格列净的不良事件持续监控，避免患者出现脱水、尿路感染、代谢性酸中毒或酮中毒等情况出现。在使用达格列净前，医师需对病人的情况，特别是肾功能进行综合评估。
来源：https://mp.weixin.qq.com/s/WLd244jMEFiLJdNqCni1VA

大光

列净类药物的护肾机制


　　目前，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）在我国被批准为降糖药，但FDA批准其新适应症为缓解CKD患者的肾功能下降。那么SGLT-2i保护CKD病人的机制是什么呢？


　　1、SGLT-2i与肾毛细血管血压
　　人类肾脏中大约有100万个肾小球，而每一个肾小球都具有滤过隙膜。肾小球滤过膜则是由内皮细胞，基底膜和肾小球囊的脏层上皮细胞（足细胞）组成。健康的滤过隙膜可以滤过大量液体和小体积溶质，从而清除有毒废物；而白蛋白与大多数其他血浆蛋白成分被保留在血液中。
　　先天性基因缺失、后天性的糖尿病、局灶性和节段性肾小球硬化、膜性疾病的、高血压肾病、和免疫相关的疾病都可能损坏滤过隙膜以及足细胞。这将导致其屏障功能下降，长期的损害可使患者的肾小球滤过率的改变以及出现尿蛋白；从微观的角度而言，滤过隙膜会出现不可逆损伤或瘢痕。
　　那么如何减少或延缓滤过隙膜的损害，并提高肾小球滤过率（GFR），减少尿蛋白呢？降低肾小球毛细血管内压力是比较好的方法。因为足细胞的缺失导致其无法提供足够的支撑力，在肾毛细血管血压不变的情况下，肾小球足细胞裂孔隔膜则会扩大，足细胞膜的屏障效力降低，从而导致尿蛋白进入尿液之中。如果能降低毛细血管血压，减少高滤，就可以减少尿蛋白，一定程度地减缓GFR下降。
　　现有证据表明，SGLT-2i可减少肾毛细血管血压，减少其收缩和防止高滤过，这将对CKD患者的肾脏结局产生积极影响，现有证据表明这将抑制患者进展为终末期肾病（ESKD），并减少发生肌酐翻倍的情况或因肾脏疾病而死的风险。同时，SGLT-2i可减少近端小管内葡萄糖和钠的重吸收，从而重建钠离子向致密斑的输送，并因此调节肾脏动脉血压，从而终止高滤过，保护肾功能。


　　2、SGLT-2i与缺氧诱导因子
　　也有文献指出，SGLT-2i不仅可以降低血糖或血压，也可以作用于缺氧诱导因子（HIF），特别是HIF-1α和HIF-2α。研究发现，SGLT-2i可以促进红细胞增多，缓解肾脏缺氧，减少肾脏炎症与纤维化以及抑制细胞功能障碍。因此，SGLT-2i可以通过多重机制保护CKD患者的肾脏功能。


　　3、SGLT-2i与心力衰竭
　　据研究，心血管事件是导致ESKD患者最死亡的主要风险。因此，减少心血管事件对CKD患者而言是有利的。
　　有研究表明，SGLT-2i减少心衰的机制可能为引起渗透性利尿。SGLT-2i利尿机制和其他利尿剂明显不同，其他利尿剂主要清除循环系统的液体，但SGLT-2i主要清除组织液。这意味SGLT-2i可以在不减少动脉充盈和灌注的情况下控制充血，比其他利尿剂更有效的减少心衰的风险。


　　总之，SGLT-2i可以降低肾毛细血管血压，从而保护滤过隙膜；抑制HIF，缓解肾脏缺氧的情况；具有独特的利尿机制，降低心衰风险。

来源：https://mp.weixin.qq.com/s/WLd244jMEFiLJdNqCni1VA