慢性肾脏病进展的危险因素

大光

　　针对慢性肾脏病（CKD）发生和进展的风险，早期发现、早期干预、针对性改善风险因素，可以显著延缓CKD进展、改善CKD患者的并发症，提高生存率和生活质量。
　　慢性肾脏功能不全队列研究（CRIC）是一项前瞻性多中心队列研究，纳入美国7个中心约5500例成年慢性肾功能不全患者，旨在探讨CKD进展相关危险因素。2020年11月11日，《Clinical Journal of the American Society of Nephrology》上发表了总结该研究结果的综述文章《Risk Factors for CKD Progression: Overview of Findings from the CRIC Study》，结果显示，与CKD进展相关的危险因素包括以下六个方面：①社会人口和经济；②行为；③基因；④心血管因素；⑤代谢；⑥急性肾损伤等新型危险因素。



　　一、社会人口和经济因素
　　纳入分析的CKD进展相关的社会人口和经济因素包括患者性别、种族/民族、肾内科护理三个方面。
　　性别：
　　虽然基线时CKD患者中女性占比较高，且女性患者危险因素更多（包括更高的体重指数和腰围，身体活动减少，较高的血清磷酸盐、成纤维细胞生长因子23和LDL胆固醇水平，较低的HDL胆固醇和eGFR，社会经济地位较低等），但进展至肾衰竭阶段的患者中，男性多于女性，经过多因素调整后，女性肾衰竭的风险仍低于男性28%。这一结果表明女性可能CKD进展较慢，进一步分析认为可能与内源性雌激素的保护作用相关。
　　种族/民族：
　　CRIC研究显示，在6.6年中位随访期间，美国拉丁裔和非拉丁裔黑种人的CKD进展发生率约为非拉丁裔白种人的两倍；在使用死亡作为竞争风险的多变量分析模型中，调整社会人口学因素（年龄、性别、受教育程度、收入）和临床特征（血压、糖尿病、eGFR、蛋白尿）后，拉丁裔和非拉丁裔白种人的肾衰竭风险相似，拉丁裔和非拉丁裔黑种人肾衰竭风险相似。
　　肾内科护理：
　　有1/3的患者在研究开展前一年内无肾内科就诊史，2/3的患者使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂，倾向性评分匹配结果显示是否纳入肾内科护理与CKD进展无关，可能与指南推荐目标、医疗费用等潜在因素有关。

　　二、行为因素
　　CRIC研究分析了生活方式、饮食和睡眠与CKD进展的关系。
　　生活方式：
　　研究显示，与目前吸烟的患者相比，已戒烟及无吸烟史的患者CKD进展风险更低；但CKD进展风险降低与健康饮食无显著关联；身体锻炼与CKD进展风险无关，但符合美国心脏协会（AHA）指南推荐的活动标准的患者全因死亡风险降低；BMI≥25kg/m2与较低的CKD进展风险相关，但目前相关研究较少，其机制有待进一步研究证实。
　　饮食：
　　研究显示，与尿钠排泄量最低的四分位数组（＜117mmol/24h）相比，尿钠排泄量最高的四分位数组（≥195mmol/24h）CKD进展风险较高。针对2403例CRIC患者的研究对健康饮食指数2015（HEI-2015）、替代健康饮食指数2010（AHEI-2010）、地中海饮食及DASH饮食与CKD进展的关系进行了评估，结果显示依从健康饮食与CKD进展风险较低相关，其中地中海饮食的相关性最显著，进一步分析显示蔬菜和坚果是CKD进展风险降低的独立因素，而地中海饮食是4种饮食模式中唯一包含坚果的模式。另外，健康饮料评分（低脂牛奶、咖啡或茶摄入较多，适度饮酒，100%果汁、全脂牛奶和人工加糖饮料摄入较少）与CKD进展风险较低相关。
　　睡眠：
　　研究显示睡眠碎片化及睡眠时间短与eGFR急剧下降及蛋白尿增加相关；低质量睡眠可能会导致血压增高、心率增快、交感神经激活等改变，进而促进CKD进展。

　　三、遗传因素
　　APOL1基因与非裔美国患者较高的CKD进展风险相关；在APOL1高危组的患者中，与白种人相比，黑种人eGFR下降速度更快，复合肾脏结局风险更高。针对CRIC参与者的全基因组关联分析结果显示，一种在肾小管及肾脏内皮细胞中表达的RNA基因（LINC00923）与非糖尿病患者的CKD进展相关；另外一项研究结果显示，与RAAS途径相关的AGT和RENBP基因与CKD进展相关。

　　四、心血管因素
　　CRIC研究对房颤、血压和血管僵硬度与CKD进展之间的关系亦进行了评估。
　　房颤：
　　心房纤颤在CKD成年人中非常普遍，并与不良的心血管预后相关。Bansal等人对CRIC参与者进行了长达9年的随访，结果显示房颤与肾衰竭风险升高相关，分析可能机制为房颤引起患者血流动力学改变，进而导致肾功能下降。这项研究强调了在患有CKD的成年人中鉴定房颤的临床重要性。尽管强有力的证据支持在非CKD人群中抗凝治疗对房颤的益处，但对CKD患者的临床获益尚不清楚，对该问题的研究尚待解决。
　　血压：
　　目前关于预防CKD进展的最佳血压目标存在争议，研究表明收缩压＞130mmHg与肾衰竭风险增高相关，这一结果与AHA推荐的血压管理目标（130/80mmHg）一致。
　　动脉硬化：
　　据推测，主动脉压升高可导致微血管损伤，进而引发蛋白尿；但主动脉僵硬度对CKD进展的影响尚不明确。Townsend等人采用脉搏波传导速度（PWV）衡量主动脉僵硬度，结果显示与PWV最低的三分位数组（PWV＜7.9m/s）相比，PWV最高三分位数组（PWV＞10.3m/s）肾衰竭风险升高37%，且该风险增加独立于血压水平的影响。

　　五、代谢因素
　　成纤维细胞生长因子23（FGF23）：
　　矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）是CKD的常见并发症之一，但其对CKD进展的影响尚不明确。FGF23可减少近端小管的磷酸盐重吸收，进而引起尿磷排泄增加。研究发现，CKD患者中，FGF23的升高早于血磷和PTH，FGF23可以作为CKD的早期诊断标志物。Isakova等人的研究显示FGF23升高是eGFR≥30 ml/min/1.73m2患者CKD进展的危险因素，但与eGFR＜30 ml/min/1.73m2患者的CKD进展无关，提示FGF23检测可用于CKD患者风险分层。
　　草酸尿：
　　草酸的主要来源于肝脏合成、抗坏血酸的分解和饮食。草酸盐肾病是一种罕见的遗传性疾病，草酸盐过量吸收及草酸钙结晶沉积在肾实质中可引起组织损伤及炎症。Waikar等认为草酸尿可作为CKD进展的潜在新预测因子。在3123例CRIC参与者中发现，与24小时尿草酸盐最低的五分位数组相比，最高的五分位数组患者肾衰竭风险升高45%，但通过饮食或药物等方式降低尿中草酸排泄能否延缓CKD进展有待进一步研究证实。

　　六、新型危险因素
　　CKD进展相关新的危险因素包括急性肾损伤及肾小管损伤标志物。
　　急性肾损伤（AKI）：
　　研究显示AKI与CKD患者尿蛋白/肌酐比值增加独立相关。
　　肾小管损伤标志物：
　　研究显示调整年龄、性别、eGFR及蛋白尿等危险因素后，与24小时尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）水平最低的四分位数组相比，24小时尿NGAL水平最高四分位数组CKD进展风险显著升高。然而，eGFR和蛋白尿等传统生物标志物本身已可高效预测患者CKD进展风险，进一步检测NGAL、尿肾损伤分子-1、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、肝型脂肪酸结合蛋白等新型肾小管损伤标志物对CKD进展风险的预测并没有改善。但是，这些生物标志物可能进一步揭示CKD进展的相关病理生理机制，进而发现新的治疗靶点或更好地理解药物毒性。


参考资料：
1.Hannan Mary et al. Risk Factors for CKD Progression: Overview of Findings from the CRIC Study.[J]. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN, 2020,
DOI：https://doi.org/10.2215/CJN.07830520
2.协和麒麟医学【专家述评】薛骏教授：这些因素，竟是推动慢性肾脏病进展的“幕后黑手”？https://mp.weixin.qq.com/s/jjSc-0fC73xn6p0uQccvkQ

旭东

肾病大多来自于饮食结构不合理，或是长期吃垃圾食品。欧美国家穷人喜欢高脂高糖，结果是糖尿病，高血压，高尿酸都可能到自己身上，而欧美富人懂养生运动，就是移植人同样道理，当你肌酐高时那么血糖，血压，尿酸任何一项高都可能是影响你肌酐之一因素。

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