肾脏中果糖的产生与代谢

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在果糖摄入过多的情况下，果糖的代谢成本很高，会导致能量消耗、尿酸生成、炎症和肾脏纤维化。最近的研究发现在病理条件下果糖可以由葡萄糖内源性产生，主要发生在肾脏疾病、糖尿病、心肌肥厚和脱水中。


JASN:肾脏中果糖的产生与代谢
作者：王九晨
来源：【原创】ChenLab  KidneyCode  3月15日


　　果糖是水果中的一种单糖，果糖代谢导致脂肪和糖原储存的增加、胰岛素抵抗以及钠重吸收的增加，是机体在食物供应不足时的耐受调节。肾脏、胎盘和缺氧组织将果糖作为糖异生的底物，以维持血糖的生理浓度。在肾脏中，为了维持系统葡萄糖浓度，近端小管细胞将果糖作为糖异生的底物进行重吸收。然而，在果糖摄入过多的情况下，果糖的代谢成本很高，会导致能量消耗、尿酸生成、炎症和肾脏纤维化。最近的研究发现在病理条件下果糖可以由葡萄糖内源性产生，主要发生在肾脏疾病、糖尿病、心肌肥厚和脱水中。了解果糖代谢可能为肾脏病理生理学提供帮助。
　　2020年5月，日本Rakuwakai Otowa医院肾脏科的Takahiko Nakagawa在Journal of the American Society of Nephrology上发表了综述“Fructose Production and Metabolism in the Kidney”，阐述了果糖代谢和内源性果糖生成与肾脏疾病的关联。


　　1.果糖与肾脏疾病的临床关联
　　果糖作为高果糖、玉米糖浆或蔗糖的成分，是大多数含糖软饮料中的主要成分。
　　一项病例对照研究中发现每天摄入两种或两种以上含糖饮料与肾脏疾病发病率的增加有关。每天饮用两杯或两杯以上含糖饮料与尿白蛋白排泄水平较高相关。高含糖饮料的摄入使发生CKD的几率显著增加。在CKD患者中低果糖饮食者观察到血压和系统性炎症的降低。
　　虽然含糖饮料与肾脏疾病的联系可能反映了糖分(尤其是果糖)与肾脏疾病的关系，但含糖饮料也含有大量的磷，这可能是肥胖、血管损伤、全身高血压和肾脏疾病的另一个危险因素。


　　2.正常肾脏的果糖代谢
　　肾脏糖异生可能由乳酸、谷氨酰胺、丙氨酸和丙酮酸等经典底物引起，但根据反应的速度和效率，果糖是首选底物，近端小管是果糖代谢的主要部位，葡萄糖转运体5（GLUT5）在细胞膜顶端表达，介导对原尿中果糖的重吸收，然后由胞浆中的果糖激酶代谢。


　　3.内源性产生的果糖是肾损伤的危险因素
　　最近研究发现肾脏和其他一些器官能够内源性地产生果糖，关键机制是激活多元醇通路，醛糖还原酶将葡萄糖还原为山梨醇，然后由山梨醇脱氢酶氧化为果糖。重要的是，多数研究表明小鼠缺乏果糖激酶基因，可阻断肾脏内源性果糖的代谢，有利于减缓肾脏疾病进展，如糖尿病肾病、急性肾损伤、慢性肾纤维化、脱水以及肾脏衰老等。例如：有研究在心脏手术后发生急性肾损伤（AKI）的患者中观察到尿液果糖的升高，由于术后早期饮食摄入管理，尿液中的果糖不太可能来自医院饮食，而可能是肾脏内源性产生的。研究人员在肾缺血再灌注损伤小鼠中发现野生型AKI小鼠发生了严重的肾小管损伤，与多元醇途径的激活有关，具有高水平的醛糖还原酶、山梨醇和内源性果糖。相反，果糖激酶敲除小鼠表现出保护作用，小管损伤更少，肾功能改善。


　　4.果糖的病理生理学
　　果糖激酶催化果糖代谢的第一步，即磷酸化果糖产生果糖1-磷酸，该过程消耗磷酸与ATP,磷酸的快速减少会激活AMP脱氨酶，反过来驱动腺嘌呤核苷酸的转运并刺激尿酸的产生。从饮食摄入或内源性生成中产生过量的果糖可能会导致细胞内大量的尿酸。而尿酸有多种潜在的致病作用，包括引起内皮功能障碍、血管损伤、炎症导致肾小球高血压、小管间质损伤和系统性血压升高，导致CKD、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和代谢综合征等疾病。其机制涉及内皮一氧化氮的减少、氧化应激和肾素-血管紧张素激活。尿酸也可以反馈放大醛糖还原酶和果糖激酶的表达，进而加重果糖引起的病理损伤。


　　总之，本文阐述了果糖肾脏的代谢与内源性生成过程，生理浓度的果糖主要在肾脏近端小管上皮细胞代谢产生葡萄糖，然而，持续暴露于过量的果糖可能引起果糖分解，导致显著的ATP耗竭和炎症，引起小管损伤。肾脏内源性产生果糖，并伴随果糖分解，可能是肾脏疾病进展的机制之一，尿酸往往是果糖不良反应的中介。果糖对其他器官系统的影响也可能与肾脏损伤的发展有关。

参考文献
[1] Johnson RJ, Stenvinkel P, Andrews P, Sanchez-LozadaLG, Nakagawa T, Gaucher E, et al.: Fructose metabolism as a common evolution arypathway of survival associated with climate change, food shortage and droughts.J Intern Med 287: 252–262, 2020
[2] Andres-Hernando A, Li N, Cicerchi C,Inaba S, Chen W, Roncal-Jimenez C, et al.: Protective role of fructokinase blockade in the pathogenesisof acute kidney injury in mice. Nat Commun 8: 14181, 2017
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/w7Rynqt_1TpY_cR9XlbFfA

【链接】


肾移植后肥胖与代谢综合征：膳食果糖与全身性内毒素血症的作用
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果糖与肠道微生态的相互作用及其对慢性肾脏病的影响
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