DelCFHR3-1基因型影响IgAN移植受者肾功能

大光

遗传背景不仅影响疾病的发作，而且影响移植后的移植物的功能和存活。

DelCFHR3-1基因型影响IgAN移植受者肾功能
撰文：曹心怡
来源：【原创】 ChenLab  KidneyCode  2021年2月24日
原题：Am J Transplant：DelCFHR3-1通过补体调节的细胞衰老影响IgAN移植受者肾功能


　　IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）是慢性肾脏疾病和进行性肾功能不全的常见原因。IgAN被认为是同种异体移植的风险因素，相对危险度为47％。但该疾病的发作与同种异体移植肾脏功能障碍相关性的研究仍然不足。GWAS数据显示delCFHR3-1减缓原发性IgA肾病的进程，但该基因型对IgA肾病移植患者移植物的影响并不清楚。
　　为了探索delCFHR3-1是否影响了IgAN移植受者的移植物存活，来自意大利福贾大学医学与外科科学系的Giuseppe Castellano及其研究团队针对这一问题开展相关研究发现，携带CFHR3-1两个副本的IgAN移植受者预后更差，并表达衰老标志物p16INK4a，FHR1 在肾小球和肾间质沉积增加，肾脏间质纤维化程度更高。该研究通过检测CFHR3-1基因型的方式证明了IgAN移植受者的移植物存活与delCFHR3-1基因型呈负相关。
　　相关研究成果《DelCFHR3-1 influences graft survival in transplant patients with IgA nephropathy via complement-mediated cellular senescence》于2021年2月发表在《American Journal of Transplantation》上。


　　首先，研究人员分析了67位IgAN患者，检测其delCFHR3-1遗传背景。在67位患者中，有22位（32.8％）携带rs6677604-A等位基因（GA基因型），而45位（67.2％）是野生型（rs6677604-GG基因型）。GG组从开始肾脏替代治疗发展到IgAN的时间较短（GG = 4.5年，GA = 8.0年），纤维化更为明显，生存率低。在诊断后的5年内，有62.7％的野生型患者发展为ESRD，而GA基因型的患者中仅有47.6％发展为ESRD。就肾脏功能而言，GG基因型组在随访10年中肾功能下降的患者比例更高，证实了delCFHR3-1在疾病进展中的作用。
　　由于携带rs6677604-GG基因型的IgAN患者肾活检组织中纤维化程度更高，研究人员进一步评估了这种基因型是否与肾小管上皮细胞的细胞衰老相关。通过比较p16INK4a的表达来分析细胞衰老表型，在两个配对组的活检物中发现，与携带rs6677604-A等位基因的患者相比，野生型GG患者的p16INK4a表达明显更高，并提示衰老信号主要在肾小管上皮细胞表达。
　　进一步研究发现，GG组患者肾脏容易出现广泛的FHR1和IgA的沉积，包括衰老细胞富集的近端小管区域。因子H和FHR蛋白参与补体替代途径的调节，通过C5b-9染色分析了补体激活情况后，研究人员发现携带rs6677604-GG基因型的患者其C5b-9沉积增加，证实了携带delCFHR3-1基因型的患者补体激活被抑制。
　　该研究通过观察IgAN移植受者的遗传背景，揭示了IgAN移植受者肾脏功能损害和移植物存活率低与delCFHR3-1基因型的关系。首次证明遗传背景不仅影响疾病的发作，而且影响移植后的移植物的功能和存活。但是，该研究组的入选患者规模相对较小，需要更多的临床数据支持这一观点。机制上，研究人员提供了一些证据，即野生型IgAN移植受者FHR1的沉积可能和细胞加速衰老有关，但具体机制仍待进一步探索。

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