MICA介导的肾移植术后排斥反应研究进展

大光

肾移植术后排斥反应发生机制极其复杂，除经典HLA抗体外，MHC-Ⅰ链相关基因A（MICA）也在其中扮演着重要角色。


MHC-Ⅰ链相关基因A介导的肾移植术后排斥反应研究进展
作者：曾承、叶啟发
作者单位：武汉大学中南医院肝胆疾病研究院 移植医学中心 移植医学技术湖北省重点实验室
来源：《中华移植杂志（电子版）》 2020年2月 第14卷第1期


　　肾移植术后发生排斥反应将严重影响受者预后，目前普遍认为ABO血型抗原和HLA在肾移植术后排斥反应中扮演着重要角色。但有研究证实，部分术前HLA配型良好的受者肾移植术后仍出现排斥反应，且部分受者术后急、慢性排斥反应发生率反而高于HLA配型不佳的受者。上述现象提示，虽然经典的HLA配型对降低术后排斥反应发生率及严重程度极其重要，但却不是唯一因素。近年来，MHC-Ⅰ链相关基因A（major histocompatibility complex class I chain related gene A，MICA）在肾移植术后排斥反应发生中的作用越来越引起学术界的重视。Mizutani等发现，约1/3以上的受者肾移植术前HLA配型良好，但术后仍出现移植物失功，且这部分受者血清MICA抗体阳性；此外，术后发生排斥反应的受者肾脏透析洗脱液MICA抗体含量也显著增加。Panigrahi等发现，肾移植术后发生排斥反应的受者血清MICA抗体阳性率远高于未发生排斥反应的受者。
　　本文就近年来MICA在肾移植术后排斥反应中的作用相关研究进展作一综述。


1 MICA概况


　　MICA属于非经典HLA-Ⅰ家族，位于第6号染色体MHC-Ⅰ区域，可进行基因编码、表达及转录等，最先由Bahram和Shiina等发现。MICA基因长度为11722bp，含6个外显子，分别编码L前导链、细胞外结构域（α1，α2和α3结构域）、跨膜区和胞质尾区。研究发现，MICA的基因序列与其他HLA-Ⅰ类基因同源性较低，提示该基因可能由较古老的基因进化而来。MICA外显子3和4以及跨膜区卫星序列的差异使其具有高度基因多态性。目前已经发现，MICA至少存在61个等位基因，该基因主要表达于成纤维细胞和上皮细胞（尤其是肠道上皮细胞或上皮性肿瘤细胞），在角质细胞和单核细胞表面有少量表达，在T细胞和B细胞表面几乎不表达。此外，MICA等位基因还存在种族和地区差异性。文献报道，北美高加索人群中MICA 008等位基因出现频率为67%；非洲裔美洲人为26.9%；生活在美洲的白种人为37.7%；日本、泰国、摩洛哥和塞内加尔人分别为30.8%，21.4%、26.8%和47.3%；而中国南方地区人群中仅为16.3%；朝鲜人群中则更低，仅为10.8%。


2 MICA介导肾移植术后排斥反应发生的机制


　　Hankey等通过分析肾移植受者MICA表达情况，发现部分受者移植术后移植肾内血管内皮细胞可检测到MICA抗体，且伴有周围组织损伤；此外，术后发生急性排斥反应受者移植肾中MICA表达明显高于移植肾功能正常受者。Seiler等发现发生急性排斥反应的肾移植受者尿沉渣中自然杀伤细胞活化受体2D（NKG2D）（MICA抗体特异性受体）的含量明显升高，并与急性排斥反应的发生具有相关性；且较急性排斥反应而言，尿沉渣中NKG2D信使RNA水平升高能更早地被检测到。上述研究均提示MICA是影响肾移植术后排斥反应发生的重要因素。
　　近年来，关于MICA在肾移植术后排斥反应发生中的作用机制研究越来越深入。MICA蛋白分子可通过影响细胞免疫反应诱导肾移植术后排斥反应的发生。有研究发现，肾移植术后缺血再灌注损伤过程中，炎症因子ICN-α和IL-15的释放可诱导树突细胞表达MICA，进而诱导排斥反应发生。静息状态下CD8+T细胞通常不表达MICA，但利用抗CD3、CD28单抗联合模拟T细胞激活信号激活T细胞后，其表面会大量表达MICA，并参与排斥反应发生过程；进一步研究发现，核因子κB（NF-κB）可调控MICA在T细胞的表达，NF-κB的p65/p50异二聚体和p50/p50同二聚体均为MICA内含子1的结合位点。此外，细胞外信号调节激酶和丝裂原活化蛋白激酶等相关的多个信号通路均与MICA表达密切相关。
　　NKG2D是固有免疫系统中一种重要的激活性受体，在所有NK细胞和CD8+T细胞及绝大多数γδT细胞均有表达。当MICA蛋白与NKG2D结合后，一方面NK细胞和T细胞被激活，分泌大量细胞因子和细胞毒介质，对移植物产生损害；另一方面促使B细胞产生MICA抗体，介导体液免疫应答。Robeas等研究发现在自身免疫性疾病中，MICA蛋白结合NKG2D后不仅增强T细胞受体信号传递，还能协同刺激激活T细胞介导的细胞毒作用。在排斥反应发生过程中，NK细胞活化与MICA蛋白结合其表面的NKG2D有关，MICA与NKG2D结合后可通过多条信号通路（信号转导子和转录激活子5、丝裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B等）激活NK细胞。
　　MICA蛋白本身的抗原性也是诱导肾移植术后体液性免疫应答的重要因素之一。研究证实在肾移植小鼠排斥反应发生过程中，小鼠体内CD4+T细胞通过分泌炎性物质（如IL-4）激活B细胞产生MICA抗体，该抗体与移植肾血管内皮细胞表面的MICA抗原结合，通过补体依赖的细胞毒作用损伤移植物。


3 MICA介导肾移植术后排斥反应的临床研究


　　文献报道肾移植受者术后MICA抗体阳性率为9.0%～26.6%，明显高于正常人群（约6%）。探索MICA与肾移植术后排斥反应发生的关系是近年来研究热点。
　　Sumitran-Holgersson等分析5例肾移植术后发生急性排斥反应的受者，发现这些受者体内均能检测到MICA抗体，其中4例发生原发性微血栓，且移植肾肾小球毛细血管袢及血管内皮细胞均存在损伤，进一步分析证实该损伤与MICA介导的体液免疫应答有关。Zou等通过分析来自多个移植中心的1910例肾移植受者血液标本发现，326例术前HLA配型良好的受者中，MICA抗体阴性受者移植肾存活率（95.1%±1.3%）高于阳性受者（83.2%±5.8%）。Mizutani等研究也发现，许多肾移植术后发生排斥反应的受者HLA抗体阴性，而MICA抗体阳性。Solgi等开展了一项纳入40例肾移植受者的回顾性研究，发现术前或术后HLA抗体阳性受者更易发生急性排斥反应，且HLA和MICA抗体双阳性受者中有50%同时并发移植物失功。若受者体内同时检测到HLA和MICA抗体，发生排斥反应的风险将大幅度上升。Zhang等对275例肾移植受者术后随访观察5年发现，一旦检测到新生HLA和MICA抗体以及蛋白尿，预后往往较差。此外，MICA抗体与肾移植术后排斥反应的相关性也在许多前瞻性研究中得到证实。第13届国际组织相容性工作组开展的前瞻性研究发现，MICA抗体阳性肾移植受者移植肾4年存活率（81%）明显低于MICA和HLA抗体阴性受者（91.4%）。之后第14届国际组织相容性工作组开展的相关研究也得到类似结论。
　　此外，MICA抗体水平与受者术后血清肌酐水平和估算肾小球滤过率（eGRF）之间也存在一定的相关性。Yao等研究发现肾移植术后1周，MICA抗体阳性受者体内血清肌酐水平明显高于阴性受者。Zhang等研究发现MICA阳性受者eGRF下降幅度明显大于阴性受者，提示MICA抗体可能可以作为判断移植肾功能损伤程度的指标。


4 结语


　　尽管科学家已经意识到MICA广泛参与肾移植术后细胞免疫与体液免疫介导的排斥反应过程，甚至可导致移植肾失功，但仍有许多问题尚未解决。例如，缺乏稳定可靠的研究MICA抗体介导排斥反应的动物模型，如何预防MICA抗体引起排斥反应，以及如何建立MICA为基础的配型系统研究等。因此，未来需开展更多关于MICA与肾移植相关的基础和临床研究。

参考文献 略
来源：曾承,叶啟发.MHC-Ⅰ链相关基因A介导的肾移植术后排斥反应研究进展[J].中华移植杂志(电子版),2020,14(01):54-57.

【链接】
TTS2019：抗体介导的排斥反应（AMR）治疗专家共识
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87479


如何预防和治疗肾移植后抗体介导的排斥反应
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87190


肾移植术后抗体介导的排斥反应治疗推荐：2019 国际器官移植学会工作组专家共识
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87132


供体特异性抗体和抗体介导的排斥反应2019年ATC热点及新进展
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87057


移植肾抗体介导的排斥反应的发病机制研究进展
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=72171