器官移植后骨质疏松症

大光

本文综述器官移植后骨质疏松症的危险因素及治疗进展。

器官移植后骨质疏松症
作者：陈佳1、刘耕2、马明3、李俊杰3、邓微1、潘澄3
作者单位：1.北京积水潭医院内分泌科；2.北京积水潭医院急诊内科；3.天津市第一中心医院移植外科
来源：《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》 2020年2月 第13卷第2期


　　近年来随着世界范围内器官移植技术的飞速发展，并且广泛应用于心、肺、肝、肾、血液系统的终末器官衰竭患者，大大延长了患者的生存期。与此同时，器官移植术后的并发症越来越受到关注，特别是骨质疏松症及相关骨折，加强器官移植后骨质疏松症的预防、管理及治疗对提高患者的生存质量有重大意义。
　　器官移植后骨质疏松症诊断参考原发性骨质疏松症诊断，诊断标准遵循1994年WHO的诊断标准：基于双能X线吸收检测法（dual energy X-ray absorptiometry,DXA）测量结果，对于绝经后女性和50岁以上男性，用T值表示骨密度，T值低于同年龄、同种族健康成人1至2.5个标准差为低骨量（-2.5＜T值＜-1），降低2.5个标准差及以上为骨质疏松（T值≤-2.5），骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准，伴有1处或多处脆性骨折为严重骨质疏松；对于儿童、绝经前女性和50岁以下男性，骨密度用Z值表示，Z值≤-2.0为低骨量或者“骨密度值低于预期”。


一、流行病学及危险因素


　　（一）流行病学
　　无论实体器官移植术后还是造血干细胞移植术后，器官移植后骨质疏松症及骨质疏松性骨折均呈高发趋势，2014年一项来自于台湾健保数据的人群研究纳入了9428例器官移植患者和38140例性别年龄匹配的健康对照，结果显示器官移植术后患者患骨质疏松症的风险是正常人的5.14倍，患骨质疏松性骨折的风险是正常人的5.76倍。
　　器官移植术后骨质疏松性骨折风险据早年文献报道在10%～65%，不同种类的器官移植术后骨折风险也有所不同，心脏移植术后骨折风险为10%～36%，肝脏移植术后骨折风险为24%～65%。
　　器官移植术后由于糖皮质激素和其他免疫抑制剂的用量不同以及对移植前原发病的处理不同，对骨骼影响程度也不相同。近年来，随着免疫抑制剂方案的不断调整、早期干预措施的加强以及术前术后营养状态的改善，骨质疏松性骨折风险也有所下降。一项纳入531例肝移植患者的回顾性研究显示：在肝移植术前术后规范评估骨量及规范治疗的患者，术后骨质疏松性骨折的风险降至3.5%。而另一项在法国开展的针对肝移植患者未施加治疗的研究显示，肝移植术后1年椎体骨折风险高达60%，而移植前椎体骨折风险为33%。


　　（二）危险因素
　　器官移植后骨质疏松症及骨质疏松性骨折的危险因素同时包含移植术前危险因素及移植术后危险因素。很多患者在移植术前已经存在骨量减低，根据原发病的不同危险因素不尽相同。
　　预测心脏移植的危险因素包括术前即存在严重心功能衰竭（NYHAⅢ级、Ⅳ级）、低性腺激素水平。
　　肺移植危险因素包括肺囊肿性纤维化、术前需要应用糖皮质激素的肺部疾病、吸烟、低体重、活动减少、维生素D缺乏。
　　肝移植危险因素包括原发胆汁淤积性胆管炎（胆汁淤积产生的毒素抑制成骨细胞功能，降低骨转换）、酒精性肝硬化、维生素D缺乏、低性腺激素水平（雌激素及雄激素）及术前应用糖皮质激素的肝脏疾病。
　　移植后患者最主要的危险因素是免疫抑制剂的应用，包括糖皮质激素及钙调磷酸酶抑制剂。糖皮质激素可以直接抑制骨形成、促进骨吸收、抑制消化道钙吸收及增加尿钙排泄，同时通过减少性腺激素分泌及生长激素分泌间接抑制骨形成、促进骨吸收。钙调磷酸酶抑制剂也促进移植术后骨丢失，一项研究显示环孢素可以增加骨转换水平，从而促进移植术后骨丢失。他克莫司和环孢素相比影响则较小，但目前在人体内的作用机制仍不确切。移植术后早期糖皮质激素及钙调磷酸酶抑制剂大量应用造成患者骨丢失在3～6个月之内最快，之后随着免疫抑制剂用量的逐渐减少，骨丢失速度随之减慢。
　　移植术后骨质疏松性骨折危险因素还包括既往糖尿病史、骨折史、甲状旁腺激素升高史、糖皮质激素应用史、抗抑郁药物及袢利尿剂应用、维生素D缺乏、性腺激素缺乏、长期制动及不良营养状态和生活方式等。


二、器官移植手术前评估


　　多项研究显示器官移植术后3～6个月内骨量快速丢失，6～12个月骨量丢失减慢并且逐渐恢复，但骨折风险并未降低，移植术后2年内椎体骨折仍然高发，因此所有等待器官移植的患者都应在术前进行DXA检查，评估骨量情况。对于DXA检查诊断骨质疏松症（T值≤-2.5）和低骨量（-2.5≤T值≤-1）的患者以及既往有脆性骨折史的患者，应进行继发性骨质疏松症的病因筛查，排除增龄及绝经后的其他因素，如甲状旁腺功能亢进症、骨软化症、甲状腺功能异常、肾性骨病等。术前评估包括详细的病史询问、体格检查、DXA及生化和骨转换指标的检测。通过询问病史了解患者的既往脆性骨折史、用药史、骨质疏松症及相关骨折的的临床危险因素，结合DXA检测的骨密度，利用WHO的骨折风险评估工具（Fracture Risk Assessment Tool,FRAX）预测患者未来10年的髋部骨折和其他主要部位的骨折风险。对于术前评估即诊断骨质疏松症和低骨量并发高骨折风险的患者应予以抗骨质疏松治疗，术前评估骨量正常且无脆性骨折病史的患者则等待术后再给予适当治疗防止骨质疏松的发生。


三、器官移植后骨质疏松症管理


　　根据美国器官移植学会发布的术后管理指南以及2017年中华医学会骨质疏松及骨矿盐疾病分会发布的原发性骨质疏松症诊疗指南，术后应对患者进行骨痛程度及骨折情况的记录和评估，同时评估患者的营养状态及饮食中蛋白及钙质含量，完善血清钙磷、碱性磷酸酶、25羟维生素D（25OHD）、甲状旁腺激素水平及其他骨转换指标、24h尿钙、甲状腺功能及性腺功能、腰椎及髋部X线片等检查，术后第1年复查DXA评估骨量，此后对于骨量减低及骨质疏松症患者每年复查DXA，骨量正常患者2～3年复查，结合病史及上述检查结果，利用FRAX对患者进行骨折风险评估，同时兼顾跌倒风险评估。
　　器官移植术后高骨折风险患者有如下特点：移植前已有脆性骨折或者椎体骨折的影像学证据；移植前DXA已诊断骨质疏松症（T值≤-2.5）；移植前已经存在骨量减低（-2.5＜T值＜-1）并有一个以上的临床危险因素或者需要长期口服糖皮质激素。


四、器官移植后骨质疏松症基础干预治疗


　　器官移植术后不论是否存在骨量减低，都应对患者进行基础干预治疗，主要包括以下方面：戒烟、限酒、适宜光照、术后尽快解除制动、预防跌倒；保证每日钙剂及维生素D摄入（钙剂1000mg/d，维生素D 800IU/d）；在保证移植物存活的状态下，尽早减低糖皮质激素用量至5～10 mg/d；规律的运动（每周3次，每次30min）。
　　有研究显示，12周的负重抗阻运动训练可以提高肾移植术后患者的髋部骨量，而持续6个月以上的脊柱抗阻运动可以改善移植术后免疫抑制造成的骨量减低，特别是和阿仑膦酸钠合用。


五、器官移植后骨质疏松症药物治疗


　　抗骨质疏松药物可以提高骨密度、改善骨质量、预防骨折发生。器官移植后骨质疏松症常用药物包括双膦酸盐、活性维生素D及其类似物、核因子kappa-B受体活化因子配体抑制剂（receptor activator of nuclear factor-κB ligand inhibitor），甲状旁腺激素类似物、激素补充疗法等，起始治疗以双膦酸盐及活性维生素D为主。


　　（一）双膦酸盐
　　双膦酸盐是焦磷酸盐的稳定类似物，含有P-C-P基团，可以和骨表面的羟基磷灰石特异性结合抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。双膦酸盐是目前应用最广泛的抗骨质疏松药物，在器官移植患者中也开展了多项研究，获得了循证医学的证据。
　　一项来自法国的研究纳入了259例肾移植后患者，其中95例患者给予口服双膦酸盐，观察2年后发现双膦酸盐治疗组椎体、股骨颈及全髋骨密度上升情况均优于对照组，具有统计学意义。
　　一项针对心脏移植患者的Meta分析显示：移植术后早期应用双膦酸盐可以预防骨丢失，特别是椎体骨丢失。
　　还有研究表明在肝移植术后3个月应用双膦酸盐、钙剂及维生素D可以有效降低骨转换指标如骨源性碱性磷酸酶和骨钙素等，同时避免骨量丢失。
　　双膦酸盐有口服及静脉注射两种剂型，对于口服双膦酸盐不耐受以及高骨折风险的患者倾向于选择静脉注射唑来膦酸。高骨折风险界定如下：移植前已诊断骨质疏松症；既往椎体脆性骨折史；移植前DXA示T值＜-1.5[20]。一项在心脏移植和肝移植患者中进行的研究将静脉注射唑来膦酸和口服阿仑膦酸钠的治疗效果进行比较，结果显示：1年后两组患者髋部骨量没有明显差别，但椎体骨量唑来膦酸组较基线上升2%，阿仑膦酸钠组较基线下降。由于器官移植后患者应用免疫抑制剂等口服药物较多，静脉注射唑来膦酸应用简便，因此临床上使用更多。
　　双膦酸盐类药物应用需严格遵循肌酐清除率≥35m L/min/1.73m2，因此肾功能受损患者需谨慎应用，同时由于尚无临床资料证实其对胚胎和生育的影响，在绝经前女性应慎用。双膦酸盐类药物治疗1年后应重新复查DXA进行评估，如骨量恢复正常、未出现新发脆性骨折、糖皮质激素已停药或者剂量≤5mg/d可以考虑暂停治疗继续监测。


　　（二）活性维生素D及其类似物
　　活性维生素D及其类似物包括阿法骨化醇及骨化三醇等多种剂型，已有多项研究证实单用或者联合其他抗骨质疏松药物对预防移植术后骨丢失有效。
　　一项纳入149例心脏移植患者的研究随机分别给予阿仑膦酸钠（10mg/d）或骨化三醇（0.5μg/d），上述两组患者及对照组均服用钙剂（945mg/d）及普通维生素D3（1000IU/d），1年后阿仑膦酸钠组、骨化三醇组、对照组椎体骨量丢失率分别为（0.7%、1.6%、3.2%），髋部骨量丢失率分别为（1.7%、2.1%、6.2%），椎体骨折发生率分别为（6.8%、3.6%、13.6%），提示骨化三醇可以减轻移植后骨丢失、降低椎体骨折发生率。
　　一项发表于2017年的关于肾移植后维生素D缺乏的综述分析了1996～2010年11个在肾移植后应用活性维生素D改善骨量的试验，分别和双膦酸盐、钙剂、安慰剂对比，结果并不一致，其中既有联合钙剂有与双膦酸盐相同的改善骨量的效果，也有与安慰剂相比无统计学差别的结果，可能与样本量较少（16～81例）以及观察时间较短（6～12个月）有关，有待进一步研究。
　　骨化三醇起始剂量为2次/d,0.25μg/次，应用期间需监测血钙及尿钙水平，如出现高钙血症可先停用钙剂或减量，仍不缓解可停用，如停用骨化三醇后仍持续存在高钙血症则需进一步检查评估高钙血症原因。


　　（三）激素补充疗法
　　激素补充疗法可以抑制骨转换、减少骨丢失，考虑到雌激素不良反应会增加乳腺癌、中风及血栓风险，激素补充疗法不作为移植后骨质疏松症绝经后女性患者的一线治疗，但对于性腺激素水平不足的绝经前女性及低性腺激素的男性可以考虑应用，这种一过性低性腺激素水平通常和原发病及糖皮质激素应用相关。
　　在一项针对干细胞移植后患者进行的长期随访研究中（随访年限3～22年，平均12年），对性腺激素水平不足的女性患者进行长期激素替代治疗（每日口服炔诺孕酮0.3mg及乙炔雌二醇0.03mg）及钙剂和维生素D补充治疗（根据患者血钙及维生素D水平给予相应剂量），而低性腺激素水平的男性患者则没有明确睾酮补充建议，即使补充睾酮也不超过12个月，该研究发现干细胞移植患者BMD水平在移植后早期（3～5年）明显下降，移植后期（5～20年）有所恢复，除移植后糖皮质激素及免疫抑制剂应用剂量减低外，激素替代治疗对女性或有一定效果。
　　一项纳入28例造血干细胞移植后低性腺激素水平的青少年女性的研究显示，激素补充治疗可以改善骨量，提高Z值，降低骨吸收指标水平，恢复正常月经周期。


　　（四）RANKL抑制剂
　　迪诺塞麦是一种核因子kappa-B受体活化因子配体抑制剂，是特异性RANKL的完全性人源化单克隆抗体，可以抑制RANKL和RANK结合，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收、增加骨量、减少骨折风险。
　　一项纳入63例器官移植患者（肝、肾、胰腺移植）的研究给予患者钙剂及维生素D基础治疗，同时每6个月皮下注射迪诺塞麦60mg，历时5年，平均用药及观察（1.65±0.7）年，用药后所有患者椎体骨量上升10.4%，全髋骨量上升6.1%，椎体骨折发生率从75%降至54%，髋部骨折发生率从36%降至27%，研究提示迪诺塞麦可以提高移植后骨质疏松患者骨量，耐受性良好，可以用于肾功能受损或双膦酸盐不耐受的患者，优先用于高骨折风险患者，但是不用于低骨转换性骨病的肾移植患者。
　　另一项最新发表的纳入5个试验162例肾移植患者的研究显示，对移植物活性良好的患者，迪诺塞麦可以提升椎体及股骨颈的骨量，同时不影响血钙及甲状旁腺激素水平，发生轻度低钙血症的患者需要定期监测，给予钙剂及维生素D。


　　（五）甲状旁腺激素类似物
　　目前促骨形成的代表药物，如特立帕肽，是重组人甲状旁腺激素氨基端1-34活性片段，可以促进骨形成，改善骨质量，降低骨折风险。特立帕肽在原发性骨质疏松症患者中效果良好，移植后骨质疏松症中研究较少，一般不作为常规治疗。
　　有一项纳入26例肾移植患者的随机双盲研究，用药前后检测患者骨密度、25（OH）D、甲状旁腺激素、骨钙素、骨源性碱性磷酸酶，治疗组每日规律皮下注射特立帕肽20μg共6个月，6个月后治疗组髋部骨密度保持稳定，安慰剂组髋部骨密度明显下降，但椎体骨密度、上述骨转换指标、骨组织活检及骨骼矿化两组无明显差异，提示特立帕肽对肾移植术后骨密度及骨转换无明显影响，可能和血液透析相关的甲状旁腺激素抵抗有关。对于低骨转换性骨病或者应用双膦酸盐期间发生脆性骨折的患者可以考虑应用，但需更多临床研究支持。


小结
　　终末器官衰竭及所有接受器官移植术的患者都是骨质疏松症高危人群。应当对移植前已存在的骨质疏松症予以诊断及治疗，同时对移植后出现的快速骨丢失积极预防。双膦酸盐和活性维生素D类似物是移植后骨质疏松症及骨质疏松性骨折最常用的预防和治疗药物，未来即将在中国上市的迪诺塞麦也是具有应用前景的新药。建立器官移植后骨质疏松症特有的诊疗流程和随诊体系对改善患者生活质量、增加患者生存期具有重大意义。

参考文献　略

原文来源：陈佳,刘耕,马明,李俊杰,邓微,潘澄.器官移植后骨质疏松症[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2020,13(02):158-163.

【链接】


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