四联低剂量免疫抑制方案在肾移植术后早期应用研究

大光

　　南京医科大学第一附属医院回顾性分析了本中心在肾移植术后早期（3个月内）从传统三联治疗方案[钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）＋霉酚酸酯（MMF）＋皮质类固醇]转换为包含西罗莫司在内的四联低剂量免疫抑制方案的病例61例，观察并比较了在转换方案前后受者肾功能、血常规、生化指标及不良反应等变化，探讨该方案在肾移植术后早期应用的安全性和有效性。


　　一、基本临床资料


　　入组61例受者（男53例，女8例），年龄（40.73±9.60）岁，体重（61.57±9.68）kg，移植时间（37±12.64）个月，其中原发病为慢性肾小球肾炎55例，高血压肾病2例，多囊肾4例。术前淋巴细胞毒试验均低于10%，免疫诱导方案均采用利妥昔单抗（标准总剂量40mg/d，一日2次。首次用于移植前2h内给药，第二次用于移植术后第4d）。本次入组受者中有15例术前群体反应抗体阳性，但术前配型并未发现供者特异性抗体（DSA），对术后免疫抑制方案并未有影响。
　　纳入标准：
　　①年龄为18～65岁之间；②本中心收治的因尿毒症行肾移植术的受者；③肾移植术后早期（3个月内）转换为含西罗莫司的四联低剂量免疫抑制方案（他克莫司、霉酚酸酯、西罗莫司及皮质类固醇），且随访满一年者；④转换前存在病理证实的移植肾急性排斥反应及肾小管间质急性损伤的组织学表现；⑤转换前存在不能增加或需减少CNIs类等免疫抑制剂药物剂量的临床情况，符合以下条件之一者：CNIs类或MMF药物浓度已达到或已超过常规浓度范围上限；术后皮质类固醇总量达到上限（甲泼尼龙总量达4g/d）；存在潜在白细胞和/或血小板减少等骨髓抑制风险。
　　排除标准：
　　①二次肾移植术后；②存在切口愈合不良、切口感染、淋巴漏、淋巴囊肿、尿瘘等外科并发症；③各种活动性感染；④存在血尿、糖尿病、肺纤维化、慢性腹泻。


　　二、免疫抑制方案转换流程


　　所有入选者在原有三联免疫抑制剂治疗方案（根据肾移植术后肾功能水平及术后时间的不同，转换前他克莫司的血药谷浓度维持在5～15μg/L；霉酚酸酯剂量为1.5～2.0g/d，一日2次；皮质类固醇剂量为10～30mg/d）不变的基础上加用西罗莫司，即转换后均采用西罗莫司＋霉酚酸酯＋他克莫司＋皮质类固醇四种免疫抑制剂联用。
　　具体转换流程如下：原有的免疫抑制剂方案不变，加用西罗莫司，起始剂量1mg/d，之后根据其血药谷浓度调节西罗莫司剂量，使血谷浓度维持在3～5μg/L。待其血药谷浓度稳定后，结合临床表现和化验结果，逐渐降低他克莫司剂量，使谷浓度维持在3～5μg/L。等他克莫司浓度维持稳定后，将霉酚酸酯减少至1.0g/d，皮质类固醇剂量减为5～10mg/d。


　　三、观察指标


　　主要指标：动态观察调整方案前以及调整后1周、1个月、3个月、6个月、9个月和12个月肾功能、血常规、血脂、肝功能和尿蛋白定性等指标变化，并随访其急性排斥反应、肺部感染、BK病毒（BKV）感染及移植肾动脉狭窄等不良事件发生情况。
　　急性排斥反应的诊断标准：根据临床症状、血肌酐、彩色多普勒超声检查结果临床拟诊断，再进行移植肾穿刺活检病理确诊。


　　四、结果


　　（一）转换方案前后各观察指标的变化
　　转换方案前后受者肾功能、血常规、血脂、肝功能和尿蛋白定性的变化数据详见表1。

　　1．肾功能：
　　转换方案1周后，受者血清肌酐及尿素氮与转换前相比开始降低（P＜0.05），且在随访1年期间呈持续下降趋势，较转换前差异均有统计学意义。
　　2．血常规：
　　在转换方案并随访1年期间，受者外周血白细胞计数同转换前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；而血红蛋白在转换后1周即开始升高，且呈持续上升趋势（P＜0.05）；血小板计数在转换后1个月开始升高，并呈持续上升趋势（P＜0.05），较转换前差异均有统计学意义。
　　3．血脂：
　　尽管在转换方案1周及随后随访1年期间受者血清总胆固醇水平均高于转换前（P＜0.05），但自转换方案1个月后其水平又逐渐下降至正常范围；而甘油三脂水平在转换方案1～3个月后较前升高（P＜0.05），但在转换方案6个月后其水平又有所下降，较转换前差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　4．肝功能：
　　受者血清丙氨酸转氨酶（ALT）仅在转换方案1周及12个月时较转换前稍下降，差异有统计学意义（P＜0.05），而其他时间点较转换前差别均无统计学意义；天冬氨酸转氨酶（AST）在转换方案1个月后开始升高，较转换前差异有统计学意义（P＜0.05），后期趋于稳定，仅2例仍异常，但较之前有所下降。
　　5．电解质：
　　尽管在转换方案后血清钾水平较转换前有所下降[转换前（4.30±0.51）mmol/L，转换12个月后（3.95±0.40）mmol/L]，差异有统计学意义（P＜0.05），但仍在正常范围内；血清钙水平较转换前上升[转换前（2.35±0.15）mmol/L，转换12个月后（2.46±0.13）mmol/L]，差异有统计学意义（P＜0.05）；而血清钠水平则在较转换方案前后差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　6．尿蛋白定性：
　　在转换方案前，尿蛋白定性阴性的发生率为44.26%，而转换1年后其阴性率升高至81.97%，较前大幅度改善。而且，在转换方案前受者尿蛋白（2＋）以上的发生率为14.75%，但在转换1年后尿蛋白（2＋）以上的发生率降至1.64%，较前大幅度下降。
　　（二）转换方案后不良反应的发生率：
　　转换方案后随访1年内受者不良反应的发生率分别为：肺部感染15例（24.59%）、BKV感染3例（4.92%）、移植肾动脉狭窄2例（3.28%）及急性排斥反应4例（6.56%）。　


　　五、讨论


　　肾移植术后最常见的维持免疫抑制方案是CNIs类＋霉酚酸酯＋皮质类固醇的三联免疫抑制剂方案，但此方案存在一定局限性。低肾毒性的免疫抑制剂西罗莫司的出现，为肾移植术后减低其他免疫抑制药物剂量提供了可能。但目前临床指南多推荐在肾移植手术伤口愈合后以及术后3个月后开始转换使用西罗莫司。本研究侧重于在肾移植术后早期（3个月内）在原有三联免疫抑制剂方案减量的基础上加用低剂量的西罗莫司，以评价此种四联、低剂量免疫抑制剂方案在肾移植术后早期使用的安全性及有效性。
　　本研究数据显示受者转换为此方案后可有效地降低其血清肌酐及尿素氮水平，且截至1年随访期结束，未发现肾功能指标再次升高。同时，在随访期间受者急性排斥反应的再发率（6.56%）低于使用常规三联免疫抑制方案的受者（发生率约15%）。因此，本研究结果表明此方案不仅可有效地抑制排斥反应并改善移植肾功能，而且还可抑制排斥反应再发。此结果考虑与本方案多靶点联合治疗但免疫效能未减低有关。由于本研究随访期限较短，故该方案对移植肾功能的远期影响还有待进一步观察。
　　西罗莫司由于会增加蛋白尿的风险，使其在临床上的使用大大受限。Diekmann等和Ko等的研究指出转换治疗前受者的尿蛋白程度是移植肾预后的重要影响因素，故建议联合西罗莫司的免疫抑制方案需应用于蛋白尿程度较轻的受者。然而，本研究结果显示在转换方案后受者尿蛋白定性阴性率大幅度提高；同时尿蛋白定性（2＋）以上的发生率也明显降低，这与以前多数的研究结果不符。我们考虑此现象出现的可能原因有：①本组受者均为移植肾肾小管间质受损并发急性排斥反应，其尿蛋白可能与此有关，而非急慢性肾炎所致，故加用西罗莫司控制急性排斥反应并改善肾功能后，可致受者尿蛋白有所好转；②此方案中四种药物均为低剂量或低浓度，因西罗莫司维持浓度较低，故并未增加其蛋白尿产生风险。因此，本研究结果提示此方案应用于肾移植术后早期并发急性排斥反应的尿蛋白阳性受者是安全的，并未明显增加蛋白尿风险。
　　Maiorano等报道西罗莫司会对红细胞生成产生影响，同时对铁稳态有直接影响，因此导致贫血产生。但本研究结果显示转换为四联免疫抑制方案后受者的血红蛋白、血小板计数较转换前升高。究其原因，考虑可能与加用西罗莫司后，使得其他类型免疫抑制剂尤其是霉酚酸酯药物剂量减低；以及有效地控制排斥反应使得移植肾功能改善、进而促进造血功能的恢复；以及本研究中部分贫血受者术后及时予以促红细胞生成素及补铁治疗有关。
　　研究报道称CNIs类免疫抑制剂在临床应用中除了肾损害以外，还可导致肝损害。而本研究结果显示在转换方案1周及12个月后受者ALT水平较转换前下降，考虑与本方案中包括CNIs类药物在内的所有药物剂量和浓度均降低有关。此外，虽然本研究结果显示转换方案1个月后受者AST水平较转换前有所上升，但平均值仍波动于正常范围内。并且在调整方案前4例受者出现AST异常，调整后恢复至正常水平。随访期间10例受者新出现AST异常，通过药物以及调整方案后第12个月时仅有2例仍异常，并呈现下降趋势。故此方案对肝功能影响有限并可控。但因随访时间的限制，四联免疫抑制方案对肝功能远期影响需进一步观察。
　　研究显示西罗莫司可以通过转变胰岛素信号传导通路增加肝脏合成甘油三脂，进而导致高甘油三脂血症。本研究中胆固醇及甘油三酯水平虽在转换方案初期升高，但分别在转换方案1个月及6个月后逐渐下降至相对稳定或转换前水平。考虑与本研究中西罗莫司的药物浓度较低，以及肾移植术后密切随访，及时饮食控制以及加用降脂药物有关。
　　西罗莫司可造成低血钾现象。本研究结果中血清钾水平下降，但并未超过正常范围，考虑与西罗莫司剂量低，并经过及时临床干预治疗以及定期电解质监测有关。既往报道肾移植术后1年内高钙血症的发生率为15%～30%，主要原因包括持续的继发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺素受体活性的恢复、低磷血症等。因此本研究中血钙水平的升高也考虑有一定相关性。
　　此外，本研究结果也显示在转换为四联免疫抑制方案并随访1年后，该组受者出现感染、急性排斥反应等不良反应的发生率并未升高，反而均低于本中心肾移植术后常规三联免疫抑制方案不良反应发生率（肺部感染、BKV感染、移植肾动脉狭窄发生率分别为25.8%、35.03%、4.53%），感染发生率的降低与本方案中包括霉酚酸酯药物在内的所有药物剂量和浓度均降低有关。而急性排斥反应再发生率降低考虑与本方案多靶点联合治疗但免疫效能未明显减低有关。移植肾动脉狭窄发生率的减少考虑与西罗莫司抗增殖作用相关。因此，本研究的结果提示此四联低剂量免疫抑制方案在肾移植术后早期的短期应用是安全的，并未增加不良反应发生率，但其对各不良反应的远期影响需进一步观察。


　　小结：
　　在肾移植术后早期存在移植肾肾小管间质受损并发急性排斥反应的受者，转换成四联低剂量免疫抑制治疗方案不仅可以有效控制排斥反应并改善肾功能，而且经过1年的随访观察，并未发现尿蛋白增加、肝功能受损、高脂血症和电解质紊乱等的副作用。此外，急性排斥反应再发和其他不良事件发生风险也未明显增加。因此，提示在肾移植术后早期此四联低剂量免疫抑制方案的短期使用是安全且有效的。
　　但本研究病例数较少，且随访时间较短，此方案能否延长移植物和受者的长期生存，以及其安全性仍有待进一步研究。


摘录资料仅供参考，完整准确内容请查阅原始文献：费爽, 王子杰, 陈浩, 等.  四联低剂量免疫抑制方案在肾移植术后早期应用研究 [J] . 中华器官移植杂志,2020,41 (03): 174-179. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20191018-00377


【链接】


《中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识》解读

http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75458


西罗莫司在肾脏移植中的临床应用指南（2010.03.07·海南三亚）
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33例肾移植术后雷帕霉素转换方案的临床观察
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西罗莫司不同血药浓度对肾移植患者肝肾功能的影响
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西罗莫司联合常规免疫抑制方案治疗慢性移植物肾病的近期疗效
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以西罗莫司为主的免疫抑制方案治疗肾移植术后血肌酐进行性升高患者的疗效观察
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雷公藤多甙治疗肾移植后西罗莫司相关蛋白尿的临床研究
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