他克莫司早晚不等量用药方案探讨

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他克莫司3mg用药方案探讨
作者：川抗营销中心 小雪
来源：【原创】川抗之家 2021年8月13日

　　他克莫司( tacrolimus, FK506) 是土壤真菌产生的一种大环内酯类化合物，属于钙调磷酸酶抑制剂家族，广泛用于器官移植排斥反应的预防。但是他克莫司口服吸收率低、不完全且不规则，相对生物利用度仅25%，他克莫司血药浓度在个体间差异大主要与CYP3A代谢酶和药物转运体P-糖蛋白( P-gp) 相关。CYP3A4与CYP3A5参与他克莫司代谢， P-gp主要影响他克莫司的生物转运，P-gp与酶的活性及表达量会直接影响到他克莫司的吸收、代谢及其分布【1】。
　　而对于3mg每天的用药方案到底是均分为每次1.5mg好还是早2mg晚1mg，或者早1mg晚2mg更佳，本文就近年来他克莫司的药物吸收代谢相关研究进展进行综述。

　　S.-I. Park等人发表的文章显示：对26例首次活体供肾移植的患者进行了药物动力学(PK)研究，研究时间分别为早上7点和晚上7点。在TAC给药后1、1.5、2、2.5、3、4、6、8和12h前采集血样，他克莫司的药代动力学显示出昼夜变化，夜间吸收阶段较慢和延迟，夜晚给药后，峰浓度较低，达峰时间较长【2】。


　　D I Min等人发表的文章同样显示，他克莫司在早晨给药后的曲线下面积（AUC）明显大于夜间给药后的（211±43ng xhr/ml 与179±45ng xhr/ml,P＝0.02）。早晨服药后达到高峰的时间（Tmax）明显比晚上服药后显著缩短（1.6±0.7 hr与2.9±0.6 hr,P=0.002）。早晨给药后的峰值（Cmax）明显高于晚上给药后的峰值（32.2±10.2 ng/ml 与19.1± 4.3 ng/ml,P = 0.003）。然而，早晨剂量和晚上剂量之间的谷值（Cmin）没有显著差异（早晨为13.1±3.9ng/ml，晚上为13.3±4.4 ng/ml，P=0.4）【3】。
　　因此，Yassamine Bentata建议，他克莫司血药浓度在晚上给药后更低，他克莫司在一夜之间代谢更大，当他克莫司以两种不同的剂量给药时，最大的剂量应在晚上给药【4】。
　　Karen L Hardinger等人发表的文章提出，早晚差异大的原因可能是因为他克莫司的进餐时间会影响他克莫司的生物利用度。他克莫司的夜间剂量可能会改变生物利用度，因为在夜间剂量之前2.5到3小时可以进食，而早晨剂量则要求患者在给药前禁食10小时。厂家通常建议在用餐前1小时或饭后2小时服用他克莫司，但即使最小量的食物在胃肠道中的滞留也可能改变他克莫司的夜间吸收【5】。
　　另外，Massimo Baraldo等人发表的文章指出，免疫系统在体液免疫和细胞免疫都表现出有规律的节律变化。在粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、T细胞和B细胞的数量以及各种细胞因子的产生方面，已经证明了昼夜变化。已经有研究证实，睡眠期间IL-2的产生增加，器官排斥反应增加，夜间环孢素和他克莫司的AUC低于白天，以获得更好的免疫抑制控制，在晚上服用更高剂量的这些药物可能是临床上有用的【6】。  
　　同时，我们也搜索了下国内关于3mg他克莫司的用法用量，发现同样也是大剂量用于晚上，主要是关于在重症肌无力方面的研究。


　　总结以上文章可以看出，早晚剂量不等的时候，大剂量应该放在晚上服用更有利于患者，若为3mg用量，最好的方案是早1mg，晚2mg，此项结论还需更多大规模随机对照研究来证实。

▲此文只做探讨，不能作为病人用药的参照方案，您的服药时间一定要严格遵医嘱。

参考文献：
[1]朱琳,华之卉,宋洪涛.他克莫司的药物基因组学与个体化用药[J].中国临床药理学与治疗学,2011,16(06):710-715.
[2] Sung-In Park et al. Circadian and timeヾependent variability in tacrolimus pharmacokinetics[J]. Fundamental & Clinical Pharmacology, 2007, 21(2) : 191-197.
[3]Min D I et al. Circadian variation of tacrolimus disposition in liver allograft recipients.[J]. Transplantation, 1996, 62(8) : 1190-2.
[4]Bentata Yassamine. Tacrolimus: 20 years of use in adult kidney transplantation. What we should know about its nephrotoxicity.[J]. Artificial organs, 2020, 44(2) : 140-152.
[5]Karen L. Hardinger et al. Pharmacokinetics of Tacrolimus in Kidney Transplant Recipients: Twice Daily Versus Once Daily Dosing[J]. American Journal of Transplantation, 2004, 4(4) : 621-625.
[6]Baraldo Massimo and Furlanut Mario. Chronopharmacokinetics of ciclosporin and tacrolimus.[J]. Clinical pharmacokinetics, 2006, 45(8) : 775-88.
[7]Lei Zhou et al. Tacrolimus in the treatment of myasthenia gravis in patients with an inadequate response to glucocorticoid therapy: randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted in China[J]. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 2017, 10(9) : 315-325.
[8]赵重波,朱雯华,卢家红.小剂量他克莫司治疗难治性全身型重症肌无力的初步研究[J].中国临床神经科学,2005(04):406-409.
[9]易芳芳,赵重波,朱雯华,周磊,罗苏珊,肖保国,卢家红.小剂量他克莫司添加治疗难治性全身型重症肌无力的疗效及对外周血CD19~+BAFF-R~+ B细胞的影响[J].中国临床神经科学,2014,22(02):171-175.
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