你知道他克莫司普通剂型一天一次的服药方法吗？

大光

他克莫司服药方式探讨（二）
作者：川抗之家营销中心 小雪
来源：【原创】川抗之家 2021年9月10日


　　前段时间，我们发布了一篇《他克莫司3mg用药方法探讨》的文章，引起了大家的广泛阅读和转发，也有一些读者在阅读后找我们要相关的文献，本着对自己的言论负责，同时让患者更有效且安全便捷的使用他克莫司，我们也继续查阅相关文献，目前来说也是有一定收获的，现把最近的研究整理与大家分享一下。
　　当然，我们也在这里郑重申明：我们只是把一些整理的东西分享给大家，用药方案只是想与各位医生做探讨使用，并且很多只代表个人意见！当有患者读到此文章时，不要随意改动自己的用药方案！因为，他克莫司个体的吸收差异很大，医生会根据病情的不同和个体吸收差异的不同从而制定不同的用药方案，所以这段话，是说给看到此文的患者，自己的用药方案一定要严格遵医嘱！不能随意改动！


　　bid or qd?


　　他克莫司一天服用两次，我们一般缩写为bid；而若一天一次（顿服），我们一般缩写为qd。 首先，我们查阅国内所有他克莫司的说明书。里面提到的适应症及服药方式为：
　　【适应症】预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应
　　【服药方式】每日服药两次（早晨和晚上），最好用水送服。建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2 - 3小时服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。
　　那么至少我们可以得出一个结论，在肝肾移植领域，他克莫司1天两次服用（bid）。那么在肾病风湿领域呢，说明书上并未提及，但我们知道，说明书的更新是具有滞后性，我们现在肾内风湿领域用都属于offlabel，超说明书用药， 更多的依据指南或者专家共识。
　　我们查阅最近几年与他克莫司相关的肾内风湿指南，可以看到，在《2014成人肾病综合征免疫治疗专家共识》里面提到他克莫司的服用方式为q12h，一天两次。在《2017他克莫司在狼疮肾炎中应用的中国专家共识》里面提到他克莫司的服用方式为：顿服或分两次服用。也就是说，他克莫司是可以顿服的，也就是一天吃一次。
　　当然我们也不难理解，因为在移植领域，他克莫司的服药剂量更大，为了避免大剂量的药物可能带来的不良反应，所以临床往往会分两次服用。但是在其他领域，他克莫司的服用剂量本身就很少，相比之下还是安全的多，所以可以顿服，但是这还只是个人的猜测。药代动力学研究才具有说服性，在上次的文章中，我们提到，有很多研究显示，他克莫司的早晚代谢并不一致，准确的说，即使是一天两次的服用他克莫司，也不建议均分，因为夜晚的吸收会有所延迟。不管是达峰时间和达峰浓度，都会比早上的更低。



　　那么是否有针对性他克莫司bid和qd的服用方式的药代动力学研究呢？巧，小编刚好找了一篇国外针对此项问题的研究！并且他研究的还是肾移植患者在稳定后期的一个用药，这项研究（2004年）是在缓释胶囊还没出来之前做的，作者是来自于美国华盛顿大学药学院和药药学系 KarenL.哈丁格，让我们来看一下摘要。


　【原文摘要】Tacrolimus a macrolide immunosuppressant that is routinely given in two equally divided doses every 12 h. However, the time-dependent pharmacokinetics of tacrolimus suggest that once daily morning administration of tacrolimus may produce appropriate drug exposure. The purpose of this pilot study was to compare the pharmacokinetics and safety of twice vs. once daily administration of tacrolimus in stable kidney transplant recipients. Steady﹕tate tacrolimus pharmacokinetic parameters were estimated on two occasions in an open﹍abel, three゛rm, two﹑eriod sequential study: twice daily dosing (Phase I) and once daily dosing (Phase II). In phase II, 18 patients were assigned to one of three arms: those taking 67%, 85% and 100% of their total twice daily dose once in the morning. In phase I, the mean area under the blood concentration–time curve (AUC) was higher after the morning dose, AUC 0-12 117±40 vs. AUC 12-24 97±30ng/h/mL, p=0.012. In the 85% Group, the mean AUC ratio between twice and once daily was 1.0 (95% CI, 0.9–1.1) which predicted the best conversion ratio. Tacrolimus given once daily in the morning, at 85% of the twice daily dose, provides safe and equivalent drug exposure to twice daily dosing. This convenient dosing schedule may help to increase compliance and lower costs.
　　参考翻译：
    他克莫司是一种大环内酯免疫抑制剂，通常每12小时平均给予两剂。然而，他克莫司的时间依赖性药代动力学表明，每天早上给药一次的他克莫司可能会产生适当的药物暴露。本初步研究的目的是比较他克莫司每日一次与每日两次用药对稳定肾移植受者的药代动力学和安全性。
    在一项开放标签、三组、两期连续研究中，两次估计了他克莫司的药代动力学参数：每日两次给药（I期）和一次每日给药（II期）。在II期，18名患者被分配到三组中的一个：每天早上服用每日两次总剂量的67%、85%和100%。在第一期，在早晨给药AUC后，血药浓度-时间曲线下的平均面积AUC(0-12) 117±40 vs.AUC(12-24) 97±30ng/h/mL，p= 0.012；在85%的组中，平均值每日2次和1次的AUC比值为1.0(95%CI，0.9-1.1)，预测了最佳的转化率。
     他克莫司每天早上给予一次， 占每日两次剂量的85%，提供安全的和等效的药物暴露。这种方便的给药计划可能有助于提高依从性和降低成本。


　　通过这篇文章至少我们得出两个结论：
　　一、再一次印证了早晚肝肾代谢的差异，即使一天服用两次，在晚间的吸收峰很低，甚至没有出现峰。
　【原文】It is noteworthy that 7 out of 12 patients (58%) showed no apparent peak in tacrolimus concentrations with the evening dose. Our trial confirms these findings.　参考翻译：值得注意的是，12例患者中有7例（58%）在夜间剂量下他克莫司浓度没有明显的峰值。我们的试验证实了这些发现。
　　二、他克莫司每天早上给予一次， 占每日两次剂量的85%，提供安全的和等效的药物暴露，AUC更接近于一天两次服用的AUC。





　　另外由于他克莫司最早的原研企业是日本的安斯泰来，相信日本对他克莫司研究的更多，同时小编也查阅了安斯泰来在日本的说明书：发现日本批准的适应症中，除了肝肾移植，还有重症肌无力，类风湿性关节炎、狼疮肾炎等。并且在说明书里也有用法用量。可以看到，不管是0.5mg的还是1mg他克莫司，他的用药方案是都一天一次顿服，并且还是晚饭后服用。



　　我们知道，说明书都是建立在大量的试验研究基础之上的，安斯泰来批准的日本说明书里的用法推荐应该是一个很强的证据的，并且日本人和我们中国人比较类似，都是属于亚洲人，与欧美还是有些差异。
　　在国内，我们都是建议他克莫司空腹服用，日本却建议餐后服用，这倒是让人难以理解。另外，他们建议一天一次顿服，是否也是基于我们上面的那些文献研究的类似结果呢？又或者是从各项的指标看来，一天一次顿服的优势是否更大于一天两次的服用呢？
　　其实从病人的角度来说，一天一次服用确实更有利于提高患者的依从性，且能降低患者的经济负担。
　　对此，您怎么看？


参考文献：
1.Karen L. Hardinger et al. Pharmacokinetics of Tacrolimus in Kidney Transplant Recipients: Twice Daily Versus Once Daily Dosing[J]. American Journal of Transplantation, 2004, 4(4) : 621-625.Dol：https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2004.00383.x
2.普乐可复日本说明书2020版本
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/toL9R5YtixHw7RglxW8_qQ


【链接】


他克莫司早晚不等量用药方案探讨
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87506


抗排斥药物早晚剂量不好调怎么办？by阿土
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=12382


他克莫司的药代动力学特点及其影响因素
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87302


他克莫司一定要空腹服用吗？
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87199

大光

    一项小样本研究比较了稳定肾移植受者每日两次和一次服用他克莫司的药代动力学和安全性。
    研究招募了18名肾移植受者，大多数患者为女性(78%)和白人(90%)，平均年龄43±14(范围20-62)。
    免疫抑制方案：他克莫司+硫唑嘌呤+泼尼松  8例(44%)；他克莫司+霉酚酸+泼尼松 5例 (28%)；他克莫司+泼尼松  5例 (28%)。
    纳入标准：18岁及以上，肾功能稳定(移植后大于6个月，血清肌酐< 2mg /dL，无排斥反应史)和稳定的免疫抑制(治疗用他克莫司浓度5-10 ng/mL，研究前1个月内他克莫司剂量无变化)。
    排除标准：孕妇、哺乳母亲、不愿或不能遵守研究方案的患者、有显著肝损害(血清转氨酶或总胆红素高于正常上限的2倍)的患者、红细胞压积<30%的患者、同时使用细胞色素P450 3A4/ p -糖蛋白诱导剂或抑制剂，或糖尿病患者不能通宵禁食。
    在研究第一阶段，患者每天服用两次（早8点晚8点各120ml水，10点早餐，17点晚餐）他克莫司，平均分配剂量。
    在研究第二阶段，据每天服用两次他克莫司日剂量的67%、85%或100%分为三组，120ml水早8点给药。
    第一阶段研究结果表明，晨服后平均血药浓度-时间曲线下面积(AUC 0-12)为117 ± 40ng/h/mL，晚服后AUC12-24为97±30ng/h/mL。
    第二阶段研究结果表明，85%一次给药组与每天两次给药的平均AUC比值为1.0，这预示了最佳的转换率。换句话说，每日一次给予每日两次剂量85%的他克莫司，提供了安全且等效的药物暴露。此外，本研究证明24小时谷浓度(C24)与总药物暴露(AUC)相关性良好。
    在这个研究中，高的Cmax与不良事件无关。
    后续随访显示，大多数(16/18)患者维持每日一次他克莫司至少6个月(范围6~18个月)。平均维持转换剂量为每日两次剂量的85%，转换前为5.8±3.4mg/d，转换后为4.9±2.7mg/d。在此期间没有发生排斥反应，转换后6个月平均血清肌酐维持在1.27±0.29mg/dL。
    研究者认为，无论是由于食物对他克莫司生物利用度的影响，还是由于吸收的昼夜变化，这项对稳定肾移植受者的初步研究表明，他克莫司在早晨的吸收较好，因此可以每天早晨低剂量一次顿服他克莫司。这种方便的给药计划可能有助于提高依从性和降低成本。
原始来源：Pharmacokinetics of Tacrolimus in Kidney Transplant Recipients: Twice Daily Versus Once Daily Dosing[J]. American Journal of Transplantation, 2004, 4(4) : 621-625.Dol：https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2004.00383.x

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