慢性活动性抗体介导的排斥反应的远期预后及影响因素分析

大光

　　慢性活动性抗体介导的排斥反应（cABMR）发病率高且整体预后不佳，是影响移植肾远期预后的最主要原因。南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）回顾性分析2004年1月～2017年7月在该中心行移植肾活检明确诊断为cABMR且估算的肾小球滤过率（eGFR）≥15ml/(min·1.73㎡)受者的临床和病理资料，探讨cABMR的远期预后及影响预后的独立危险因素。
　　本研究是目前cABMR远期预后的最大样本的研究之一，也是国内最早的cABMR预后研究。
　　本研究结果证实eGFR、蛋白尿及病理上的慢性化改变（Banff 间质纤维化 ＋ 肾小管萎缩和Banff 肾小球毛细血管分层）是影响cABMR预后的独立危险因素。


　　一、研究对象


　　2004年1月～2017年7月在南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）国家肾病疾病临床医学研究中心行移植肾活检受者共1742例，，共263例病理结果符合“移植肾肾小球病”、“慢性抗体介导的排斥反应”条件。cABMR诊断主要依据Banff 2017标准，其中慢性组织损伤的形态学表现主要依据移植肾肾小球病（TG，肾小球毛细血管分层＞0），包括只能电镜观察到的肾小球基底膜（GBM）双轨（肾小球毛细血管分层 1a），且无慢性血栓性微血管病或慢性复发性/新发性肾小球肾炎的证据。对以上受者进行重新评估，189例病理结果符合cABMR诊断标准。除外3例活检时估算的肾小球滤过率（eGFR）＜15ml/(min·1.73㎡)及37例移植肾重复活检，共149例入组。eGFR使用慢性肾脏病流行病学协作方程（CKD-EPI）计算。终点事件为移植肾进展至终末期肾脏病（ESRD），定义为受者再次行肾脏替代治疗或eGFR降至＜15ml/(min·1.73㎡)。死亡受者数据作为删失数据处理。随访截止日期为2019年9月。
　　149例cABMR受者均为首次非致敏的肾移植受者，其中男性117例，平均年龄43岁，移植距活检的中位时间为74个月。
　　绝大多数受者接受三联基础免疫抑制方案，包括糖皮质激素、霉酚酸酯（MMF）、他克莫司（42.2%）或环孢素A（47.0%）。
　　28例（21.1%）存在丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性。
　　在可获得供者特异性抗体（DSA）数据的90例受者中，82例（91.1%）DSA-Ⅰ和（或）DSA-Ⅱ阳性。
　　活检时中位血清肌酐为185μmol/L，根据肾脏疾病患者生存质量指南（KDIGO指南）对受者慢性肾脏病（CKD）分期如下：CKD2期15.4%，CKD3期53.7%，CKD4期30.9%。
　　大多数表现为少量或中等量蛋白尿，只有20.1%的受者尿蛋白超过3g/d。
　　病理特征：微循环损伤（肾小球炎、管周毛细血管炎）几乎可见于所有受者，56%的受者肾小球炎重度。相比较而言，动脉炎发生率仅15%。间质炎症可见于93%的受者，而小管炎发生率仅46%。间质纤维化/肾小管萎缩的发生率较高，分别约1/3的受者存在轻度和中度的动脉纤维性内膜增厚。系膜增生见于85%的受者，其中22%为重度系膜增生。C4d阳性率为80%。48例受者可观察到肾小球系膜区IgA沉积。


　　二、cABMR的治疗


　　将治疗方案分为积极治疗和保守治疗。
　　共有73例接受了积极的抗排斥治疗，包括硼替佐米（29例），利妥昔单抗联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG，18例），以及大剂量糖皮质激素冲击治疗（26例）。
　　其余76例为保守治疗，包括将环孢素A转换为他克莫司（16例），增加他克莫司或霉酚酸酯剂量（36例）和其他治疗方案（24例）。


　　三、影响cABMR预后的单因素和多因素分析


　　对影响cABMR预后的临床和病理单因素分析发现：较高的间质纤维化＋肾小管萎缩、肾小球毛细血管分层、血管纤维内膜增厚、肾小球系膜基质扩张和C4d评分与cABMR移植肾预后不良显著相关。而活动性病变（包括间质炎症＋肾小管炎、内膜动脉炎和肾小球炎＋管周毛细血管炎）对移植肾存活没有显著影响；此外，HLA-DR表达对移植肾预后也没有影响；活检时eGFR越高，蛋白尿越少，移植肾预后越好，与之前的研究结果一致；不同的治疗方案并未对预后造成影响。
　　对临床和病理多因素COX回归分析发现：间质纤维化＋肾小管萎缩和肾小球毛细血管分层等病理学指标以及eGFR和蛋白尿等临床指标是影响预后的独立危险因素，其中间质纤维化＋肾小管萎缩是影响cABMR预后的最重要的指标。与间质纤维化＋肾小管萎缩较低组（0～3）相比，间质纤维化＋肾小管萎缩较高组（4～6）的风险比为3.0 [95%置信区间（CI），1.9～4.7，P＜0.0001]。
　　间质慢性损伤是一种不可逆转的过程，是影响自体肾功能和移植肾预后的重要因素，如IgA肾病、糖尿病肾病和移植肾肾小球病。鉴于微循环损伤是cABMR的主要病理表现，推断内皮损伤和肾小管损伤是肾小球炎和肾小管周围毛细血管炎等活动性损伤导致。本研究表明微血管炎症对移植物长期存活无影响，与之前的研究结果一致。值得注意的是，慢性钙调神经磷酸酶抑制剂肾损害可引起间质条索状纤维化，这一病理改变广泛存在于cABMR受者中。
　　本研究发现较高的Banff 肾小球毛细血管分层评分是cABMR预后不佳的独立危险因素，这不同于以往的研究结果。Banfi等报道肾小球毛细血管分层3受者的移植物功能丧失发生率高于肾小球毛细血管分层1受者（87.5%和57%），但差异无统计学意义。在另一项研究中，Gloor等也观察到较高的肾小球毛细血管分层评分受者移植物功能更差和更多的蛋白尿。然而，这两项差异都没有统计学意义。
　　本研究仅在单因素分析中发现C4d阳性与移植肾预后不佳相关。Abreu等在一项回顾性研究中证实，C4d阳性受者更倾向于用IVIG和/或利妥昔单抗治疗。然而，本研究观察到这些治疗方式并未改善cABMR预后，这与最近发表的研究相符。以往的研究表明，管周毛细血管C4d沉积显著影响移植物预后。一些研究认为C4d是影响移植肾存活的独立危险因素变量，而另外一些研究也认为C4d阳性的cABMR受者预后较差。
　　本研究还发现系膜区IgA沉积对cABMR预后无影响。实际上，由于cABMR多确诊于移植后晚期，cABMR受者常合并其他诊断（如钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性、肾小球肾炎和移植后糖尿病）。本研究认为是否合并IgA肾病对cABMR预后无影响。之前的研究报道移植肾IgA肾病影响移植肾的远期存活，尤其是病理表现为新月体的IgA肾病。然而，由于IgA肾病对移植肾存活的影响呈现时间依赖性，且IgA肾病受者移植肾长期存活率远优于cABMR受者，因此，合并IgA肾病并未改变cABMR受者的疾病进程。


　　四、随访结果
　　随访时间28个月（15～51）个月，109例（73.2%）达到随访终点。Kaplan-Meier分析得出cABMR诊断后移植肾1年和5年存活率分别为83%（95% CI，81%～86%）和32%（95% CI，27%～38%）。


　　五、本研究的局限性
　　作为一项回顾性研究，由于入组受者诊断时间跨度较大，无法明确治疗干预与预后之间的关系。此外，近年来，本中心抗体检测方法发生了巨大的变化，从早期的流式细胞术到2013年开始应用的固相Luminex检测技术；由于早期受者DSA数据的缺失较多，因此未分析DSA对cABMR存活的影响。


摘录内容仅供参考，完整准确内容请查阅原文文献：李雪, 程东瑞, 文吉秋, 等.  慢性活动性抗体介导的排斥反应的远期预后及影响因素分析 [J] . 中华器官移植杂志,2020,41 (03): 157-162. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20191023-00384


原文地址：http://rs.yiigle.com/CN421203202003/1211263.htm