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阿魏酸哌嗪具有调节内皮细胞功能、抗凝血、抗血小板聚集、扩张微血管以及抗肾纤维化等多种作用,广泛应用于慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、急性肾损伤、慢性肾功能不全、肾病综合征等慢性肾脏病(CKD)的治疗。《阿魏酸哌嗪片治疗肾脏疾病临床应用专家共识》发表于2021年第41卷第7期《中国实用内科杂志》,现摘编如下以供学习参考。
一、阿魏酸哌嗪片的研发
阿魏酸是从中药川芎中提取的一种有效成分,具有抑制血小板聚集、抗氧化、抗菌消炎、抗肿瘤、抗辐射等功能,但其亲水性较强,难以透过生物膜。阿魏酸哌嗪是由阿魏酸与哌嗪环缩合得到,口服吸收良好,生物活性更加广泛,包括调节内皮细胞功能、抗肾纤维化、抗凝血、抗血小板聚集和扩张微血管等。
阿魏酸哌嗪片是由我国成都亨达药业有限公司(注:其前身为成立于1990年的四川省济生制药厂分厂)与四川省劳动卫生职业病防治研究所自主研发的新型化学药物,全球首创,此后有多家企业对本品种进行了仿制。
二、阿魏酸哌嗪的药学特性
(一)药效学
动物实验研究显示,阿魏酸哌嗪可调节内皮型一氧化氮合酶表达和一氧化氮合成,发挥相应治疗作用。阿魏酸哌嗪具有较强的抗血小板聚集作用,通过增加血小板内环磷酸腺苷水平抑制血小板聚集;抑制肾小管上皮细胞向间充质细胞转型,对肾间质纤维化有良好改善作用;还可清除氧自由基,抑制炎性因子水平,从而减轻脂质过氧化反应、减缓全身和肾脏局部的细胞损伤。阿魏酸哌嗪可改善嘌呤霉素诱导的足细胞损伤和死亡,增加足细胞标记蛋白(Nephrin、Synaptopodin、WT1)及调节凋亡相关蛋白(Bcl-2、Caspase3)的表达,其作用优于地塞米松和雷公藤甲素。
此外,还有研究发现阿魏酸哌嗪片可提高体内促红细胞生成素的水平,在防治CKD引起的贫血中具有一定的作用。
(二)药代动力学
阿魏酸哌嗪口服后吸收迅速且完全,在体内不以原形药物存在,解离为阿魏酸和哌嗪,其有效活性成分阿魏酸在体内分布较广,主要从尿、粪中排出,能透过胎盘屏障,不易出现体内蓄积。
(亨达药业官网介绍:阿魏酸哌嗪经肝、肾双通道排泄,即使肾衰也无蓄积,可保证有效排除。)
(三)毒理学
按化合物急性毒性分级,阿魏酸哌嗪属于低毒性化合物,且无明显的胚胎毒作用和致畸效应,无致癌性。
三、本专家共识证据等级分级:
Ⅰ 证据来源于至少1项设计合理、控制偏倚的大型随机对照试验或无异质性的荟萃分析。
Ⅱ 小型随机对照试验或存在可疑偏倚(设计缺陷)的大型随机对照试验或存在异质性的荟萃分析。
Ⅲ 前瞻性队列研究。
Ⅳ 回顾性队列研究或病例对照研究。
Ⅴ 无对照的病例研究或病例汇报或专家意见。
四、【慢性肾小球肾炎临床应用的推荐意见】
阿魏酸哌嗪片联合ACEI或ARB等药物可用于CKD 1-4期慢性肾小球肾炎成人患者的治疗,给药剂量为100~200 mg/次,3次/d,3个月为1个疗程,可根据患者病情调整用药剂量与用药时间(证据等级:Ⅳ)。
【说明】
慢性肾小球肾炎患者服用阿魏酸哌嗪后可明显提高临床治疗的总有效率,改善肾功能,如降低24 h尿蛋白(24 h UPR)、血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)的水平,减少尿红细胞,其机制与改善血液流变学指标(降低纤维蛋白原、血栓素B2,提高6-酮-前列腺素1α)有关。
阿魏酸哌嗪可以单用,但多数情况下需联合使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),以及具有肾脏保护作用的相关中成药等。
五、【糖尿病肾病临床应用的推荐意见】
糖尿病肾病各期患者均可服用阿魏酸哌嗪,早期服用获益更为明显。对于糖尿病肾病处于CKD G1-G2期或老年患者给药剂量为100 mg/次,3次/d;对于糖尿病肾病处于CKD G3期以上糖尿病肾病成年患者给药剂量为150-200 mg/次,3次/d,一般3个月为1个疗程,治疗后进行评估并根据病情需要调整用药(证据等级:Ⅱ)。
【说明】
糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症,阿魏酸哌嗪片单用即可明显降低糖尿病肾病患者24 h尿蛋白排泄率(24 h UAE),改善肾功能(降低BUN和Scr水平),且有明显时效关系。
阿魏酸哌嗪片也可以联用其它具有肾保护作用的药物如ACEI、ARB,或相关中成药。联合用药能更有效地改善患者预后相关指标,如UAE、24 h UPR、尿β2-微球蛋白、BUN、Scr、空腹血糖及餐后2 h血糖,其机制与改善患者血液流变学指标和血管内皮功能、抗炎、减轻氧化应激、抑制血小板黏附聚集、增加肾血流灌注,从而改善肾微循环障碍等有关。
六、【高血压肾病临床应用的推荐意见】
对于高血压肾病的治疗,首先需合理选择降压药物,严格控制血压水平;在此基础上,高血压肾损害处于CKD 2或3期时可给予阿魏酸哌嗪片治疗。给药剂量为100~200 mg/次,3次/d,一般3个月为1个疗程,治疗后应进行评估并根据病情需要调整用药(证据等级:Ⅳ)。
【说明】
阿魏酸哌嗪对高血压肾病的患者具有良好的肾保护作用,可以降低患者的尿蛋白、BUN、Scr、胱抑素(Cys-C)、尿β2-微球蛋白水平,减少夜尿次数。其作用机制是通过松弛血管平滑肌,降低血压;通过抑制炎症因子表达,减轻肾组织的损伤。对于严重高血压患者临床上通常需联合使用钙拮抗剂(CCB)、ACEI或ARB等降压药物。
七、【急性肾损伤临床应用的推荐意见】
阿魏酸哌嗪片联合基础治疗方案可用于伴高凝状态的急性肾损伤患者的治疗,给药剂量为100~200 mg/次,3次/d,可根据患者病情和疗效调整用药剂量与用药时间(证据等级:Ⅳ)。
【说明】阿魏酸哌嗪联合基础治疗、相关中成药等可以明显降低急性肾损伤患者Scr、BUN及肾损伤标志物Cys-C、β2微球蛋白、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)水平,提高临床治疗的有效率。
八、【慢性肾功能不全临床应用的推荐意见】
阿魏酸哌嗪片联合基础治疗方案可用于伴高凝状态的非透析慢性肾功能不全患者的治疗,给药剂量为100~200 mg/次,3次/d,建议3个月为1个疗程,可根据患者病情和疗效调整用药剂量与用药时间(证据等级:Ⅳ)。
【说明】
阿魏酸哌嗪片联合厄贝沙坦、羟苯磺酸钙、中成药等可提高慢性肾功能不全患者临床治疗的总有效率,降低Scr、Cys-C的水平。
九、【肾病综合征临床应用的推荐意见】
肾病综合征患者尤其是在症状缓解患者的维持治疗阶段推荐服用阿魏酸哌嗪片,给药剂量为100~200 mg/次,3次/d,3个月为1个疗程,可根据患者病情调整用药剂量与用药时间,合并高凝状态或脂质代谢紊乱患者用药疗程至少为6个月(证据等级:Ⅳ)。
【说明】
阿魏酸哌嗪片具有抑制血小板黏附聚集、增加肾血流灌注、改善肾微循环障碍、改善血液流变学指标,及继发脂质代谢紊乱等作用,可以用于肾病综合征患者的治疗。
十、注意事项
【不良反应】临床应用阿魏酸哌嗪片通常无明显的不良反应,个别患者可能会出现轻微不适,包括恶心、呕吐、肠胃不适、眩晕、食欲减退等,一般不影响继续治疗,必要时可对症处理。超量服用(500 mg/次,3次/d)有引起低血压的报道,使用过程中需严格按说明书或医嘱用药。
【使用禁忌】(1)对阿魏酸哌嗪类药物过敏者禁用。(2)本品禁与阿苯达唑类和双羟萘酸噻嘧啶类药物合用。
【其他注意事项】(1)妊娠期、哺乳期妇女慎用。(2)具有出血倾向和活动性出血(如消化道出血)的患者慎用或禁用。(3)用药期间需定期监测凝血功能和肝功能,以减少或避免不良反应的发生。
十一、结论与展望
阿魏酸哌嗪片在临床应用已30余年,在糖尿病肾病、高血压肾病、肾小球肾炎等肾脏疾病中积累了较丰富的临床应用经验,对降低蛋白尿、改善肾功能有肯定疗效。然而,现有文献以中文文献居多,部分文献存在样本量小、观察时间较短等问题,后续亟待开展多中心大样本随机对照试验或真实世界的队列研究以进一步评估阿魏酸哌嗪片在治疗各种肾脏疾病中疗效及安全性。
【参考资料】
[1] 《阿魏酸哌嗪片治疗肾脏疾病临床应用专家共识》专家委员会. 阿魏酸哌嗪片治疗肾脏疾病临床应用专家共识[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(7): 584-589. DOI:10.19538/j.nk2021070107
[2] 郭玉麟,钟三保.阿魏酸哌嗪的合成及其药理与临床研究[J].华西药学杂志,1987(01):52-54.
[3] 成都亨达药业有限公司官网-产品中心 http://hanpharm.net/999/3236/22595
【链接】
据亨达药业官微2021年4月25日报道,2021年4月11日,20多位来自全国各省市的肾脏领域知名专家汇聚在樱花盛放的江城武汉,共同参加由《中国实用内科杂志》主办,成都亨达药业有限公司、北京康众时代医学研究发展有限公司协办的《阿魏酸哌嗪片治疗肾脏病临床应用专家共识》研讨会。
原文地址:https://mp.weixin.qq.com/s/MPG3_fdlNTOZ6H3EPjwoGQ
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