每日单次的免疫抑制方案在肾移植中安全性和有效性的研究

大光

　　华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植科开展的一项前瞻性、开放、随机配对研究，观察了肾移植后一个月从传统三联免疫抑制方案转换为每日单次免疫抑制方案［以西罗莫司（SRL）为主，联合低剂量他克莫司缓释剂（low-ER-TAC）和泼尼松（PED）］的疗效和安全性。

　　一、患者资料
　　2019年4月～2020年8月于华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植科行同种异体肾移植术受者44例（22对），来源于同一个供者的2个肾脏数字随机配对分为观察组和常规组。观察组男15例，女7例，年龄25～58岁；常规组男16例，女6例，年龄19～57岁。
　　纳入标准：（1）所有受者均为首次行肾移植手术；（2）所有受者移植术前均无糖尿病、冠心病、呼吸系统疾病、肿瘤等病史；（3）受者年龄＞18岁且≤65岁；（4）术前群体反应性抗体≤10%。
　　排除标准：（1）有全身或局部活动性重要感染的征象；（2）ABO血型不相容的供者；（3）术后1个月左右的24h尿微量总蛋白＞750mg/24h；（4）多器官联合移植的受者；（5）移植前服用过其他研究药物的受者；（6）过去5年的恶性肿瘤或恶性病史。

　　二、转换前免疫抑制治疗方案
　　所有受者的诱导治疗均采用抗人胸腺细胞免疫球蛋白或抗人CD25单抗。术后1个月内的免疫抑制维持方案均为他克莫司缓释剂/常规剂型联合MPA类药物和泼尼松（TAC+MPA+PED），
　　维持治疗中，他克莫司缓释剂/常规剂于术后48h内口服，术后他克莫司血药浓度的目标浓度为7～10μg/L。吗替麦考酚酯胶囊的剂量为每次750mg，2次/d；麦考酚钠肠溶片的剂量为每次540mg，2次/d。注射用甲泼尼龙琥珀酸钠于手术当日500mg及术后第1天、第2天分别给予300mg冲击治疗3d，醋酸泼尼松片逐渐递减至10mg/d维持。

　　三、观察组免疫抑制方案转换方法
　　术后30d左右，观察组免疫抑制方案中MPA类药物改为西罗莫司片，剂量为每次2mg，1次/d（与他克莫司缓释剂同时服用），3d后根据血药浓度调整剂量，1～2周内将西罗莫司血药浓度调整到5.0～6.0μg/L；调整他克莫司缓释剂的服用剂量（若原方案为他克莫司缓释剂，服用剂量从原来剂量的80%开始；若原方案为他克莫司常规剂型，他克莫司缓释剂的服用剂量为常规剂型的每日总量开始），1～2周内将他克莫司血药浓度调整到3.5～4.5μg/L；醋酸泼尼松片仍为10mg/d维持治疗。
　　术后3个月左右，西罗莫司血药浓度谷值维持在6μg/L左右；而他克莫司血药浓度谷值维持在4μg/L左右。术后6个月左右，观察组的西罗莫司血药浓度谷值维持在5.5μg/L左右；他克莫司血药浓度谷值维持在3.5μg/L左右。
　　常规组的免疫抑制方案不变，他克莫司血药浓度谷值一直维持在7～10μg/L。
　　西罗莫司的传统服用方法推荐和其他类型免疫抑制剂的服用时间间隔1h以上，在本研究的转换方案中，西罗莫司、他克莫司缓释剂和泼尼松片是同时服用的，每日单次。在本研究中观察到，同时服用，两者的血药浓度均可以稳定维持在目标浓度范围内。研究者认为，这种服用方法进一步简化了受者的服药方案，真正实现了每日单次的免疫抑制剂服用方案，增加了受者的服药便捷性，减少了对受者的社会活动需求的困扰，可能也会提高受者长期服药的依从性。
　　转换时间在术后1个月左右，是考虑术后1个月受者的用药种类和数量、饮食和移植肾功能一般均比较稳定，免疫抑制剂血药浓度也已经稳定地调整到治疗窗口，可以规避肾移植围手术期的多因素影响，以及回避以西罗莫司为主的免疫抑制方案可能增加手术切口并发症和早期急性排斥反应的风险。

　　四、转换免疫抑制维持方案后的移植肾功能及蛋白尿水平对比
　　观察组和常规组的血清肌酐值在术后1个月时分别为（163.40±51.57）μmol/L和（166.10±49.48）μmol/L，两组之间差异无统计学意义。在方案转换后，术后3个月和6个月时，观察组的血清肌酐水平较常规组略低，分别为（130.10±30.10）μmol/L和（134.90±28.97）μmol/L，（121.50±24.96）μmol/L和（136.30±27.06）μmol/L，但差异无统计学意义。两组的eGFR变化情况和血清肌酐值变化类似。研究者认为，这一结果提示西罗莫司联合低剂量他克莫司的免疫抑制方案可能具有更低的肾毒性。
　　在转换方案后，观察组的24h尿微量总蛋白较常规组略增高，术后3个月和术后6个月时，分别为（331.20±84.21）mg/24h和（279.50±80.91）mg/24h，（209.60±66.02）mg/24h和（179.50±37.60）mg/24h，但差异无统计学意义。观察组的血清甘油三酯水平较常规组略增高，术后3个月和术后6个月分别为（2.02±0.78）mmol/L和（1.74±0.61）mmol/L，（2.08±0.67）mmol/L和（1.73±0.65）mmol/L，但差异无统计学意义。研究者认为，术后3个月和术后6个月时这种蛋白尿加重和脂代谢异常的倾向是否会继续加重或出现统计学差异，仍需增加样本量和延长观察时间。

　　五、转换免疫抑制维持方案前后的不良事件发生率比较
　　在转换方案后，在空腹血糖水平、血清低密度脂蛋白、全血白细胞计数、血红蛋白水平和谷丙转氨酶水平等方面，观察组和常规组差异均无统计学意义。研究者认为，观察组的空腹血糖水平较常规组偏低（但差异无统计学意义），提示西罗莫司联合低剂量他克莫司的免疫抑制方案可能会减少足量他克莫司所致的血糖升高问题。
　　在转换方案后，在术后1～6个月之间，观察组和常规组共44例受者均没有发生急性排斥反应事件。观察组的22例受者中，有3例（13.64%）发生了泌尿系感染，1例上呼吸道感染，1例微小病毒感染，1例腹泻，1例高血钾。常规组中有1例（4.55%）发生了肺部感染（肺部CT提示肺部感染，抗生素治疗有效），2例泌尿系感染，1例微小病毒感染，2例腹泻，1例肝功能不良（有乙肝病史，经护肝治疗后好转）。在转换免疫抑制维持方案后，两组的急性排斥反应发生率、感染率和其他不良事件发生率差异均无统计学意义。观察组和常规组的受者和移植肾存活率均为100%。

　　研究者总结认为，每日单次的免疫抑制方案（以西罗莫司为主，联合低剂量他克莫司缓释剂和泼尼松）可以明显地提高肾移植受者的服药便捷性。在肾移植术后1个月转换为该方案，尚没有观察到增加药物毒副作用和不良事件的发生风险，且在减少肾毒性等方面可能存在优势，值得进一步的研究和探索。
　　研究者也指出，由于本次报道中的每组样本量仅为22例，且观察时间仅为6个月，本研究目前得到的结论多为符合文献报道的倾向，但差异无统计学意义，故本研究后期仍需扩大样本量和延长临床观察时间，以期得到更具说服力的数据总结。

摘录资料仅供参考，完整准确内容请查阅原始文献：陈松, 邹志宇, 昌盛, 等.  每日单次的免疫抑制方案在肾移植中安全性和有效性的研究 [J] . 中华器官移植杂志, 2021, 42(7) : 392-397. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20210328-00113.

【链接】
四联低剂量免疫抑制方案在肾移植术后早期应用研究
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你知道他克莫司普通剂型一天一次的服药方法吗？
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