肾移植受者骨密度评估及影响因素分析

大光

　　南京医科大学第一附属医院回顾性分析了254例肾移植受者骨质疏松发生率及影响因素，研究表明肾移植受者骨量丢失发生率仍较高；肾移植术后持续的甲状旁腺亢进、使用免疫抑制剂、低身体质量指数（BMI）、高龄、绝经等可能导致肾移植受者骨量下降。


　　一、患者资料
　　纳入2017年1月～2019年5月期间收治的254例肾移植受者。
　　入组标准：（1）确诊为终末期肾脏病（ESRD）并行第一次肾移植手术，且肾移植术后6个月及以上，排除多器官移植及妊娠者；（2）无其它严重影响骨代谢的疾病者（如肿瘤相关性骨病、内分泌系统疾病、自身免疫性疾病等）。
　　254例肾移植受者年龄（40.5±9.8）岁，男性占66.1%（168例）、绝经期女性占5.9%（15例）。BMI （21.8±3.1），透析中位时间24个月，透析方式：血液透析70.4%（179例）、腹膜透析21.2%（54例）、未透析8.3%（21例）。术后中位时间24个月。肾脏原发疾病中，慢性肾小球肾炎占94.1%（239例）。钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）选择：他克莫司83.5%（212例）、环孢素A 16.5%（42例）。西罗莫司22.8%（58例）。诱导治疗方案：巴利昔单抗（BLX）93.7%（238例）、抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG） 6.3%（16例）。高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、术前甲状旁腺切除占比分别为87.4%（222例）、4.7%（12例）、12.2%（31例）、2.8%（7例）、2.4%（6例）。CKD 1T至5T期分别占24.4%（62例）、49.2%（125例）、24.4%（62例）、1.2%（3例）、0.8%（2例）。


　　二、骨密度评估
　　应用双能X线吸收测定法（DEXA）检测受者右股骨颈及腰椎的骨密度，评估骨量减少及骨质疏松。
　　骨质疏松诊断标准：对于年龄≥50周岁的男性和绝经后女性，双能X线吸收测定法（DEXA）测定骨密度的T值≥－1.0者定为正常，－1.0＞T值＞－2.5者定为骨量减少，T值≤－2.5者定为骨质疏松症；对于年龄＜50周岁的男性和绝经前女性，骨密度的Z值≥－2.0者定为正常，Z值＜－2.0者定为骨量减少。骨质疏松和骨量减少统称骨量丢失。
　　结果显示：骨量减少/骨质疏松发生率在右股骨颈分别为20.1%（51例）和2.8%（7例），在腰椎分别为26.1%（66例）和3.6%（9例）。卡方检验提示术后时间较长、高龄、绝经的受者右股骨颈骨量丢失以及腰椎骨量丢失的发生率更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。


　　三、骨密度的影响因素分析
　　单因素线性回归分析显示：右股骨颈骨密度与BMI、胆固醇、甘油三酯、术前甲状旁腺切除术史呈正相关，与急性排斥史、绝经女性呈负相关；腰椎骨密度与BMI、胆固醇、术前甲状旁腺切除术史呈正相关，与甲状旁腺激素（PTH）呈负相关，差异有统计学意义（P＜0.05）。
　　多因素线性回归分析显示：右股骨颈骨密度与BMI呈正相关（P＝0.019），与急性排斥史呈负相关（P＝0.004）；腰椎骨密度与BMI呈正相关（P＜0.001），与PTH呈负相关（P＝0.001），以上差异均有统计学意义。


　　四、讨论
　　（一）本研究显示肾移植受者骨量减少/骨质疏松的发生率在右股骨颈分别为20.1%（51例）和2.8%（7例），在腰椎分别为26.1%（66例）和3.6%（9例）。
　　Coskun等对106例肾移植受者骨密度的评估提示右股骨颈骨量减少/骨质疏松发生率分别是57.5%和10.4%，在腰椎的发生率分别是50.9%和27.4%，较本研究发生率高，原因可能是该研究以骨密度的T值作为诊断骨质疏松的标准、而本研究结合研究者年龄性别纳入了Z值作参考。总的来说，肾移植术后受者骨量丢失的发生率仍较高。因而，2017年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）在《2017KDIGO CKD-MBD临床诊疗指南》中建议肾移植术后受者需采用DEXA定期监测骨密度水平以评估其骨折风险。
　　（二）术后持续性甲状旁腺功能亢进是导致骨密度下降的重要原因之一。
　　本研究结果提示肾移植受者术后甲状旁腺激素（PTH）水平与腰椎骨密度呈负相关，且ESRD阶段因甲状旁腺功能亢进行甲状旁腺切除术者其术后股骨颈及腰椎骨密度均较高，提示移植前对甲状旁腺功能亢进的积极干预对术后骨代谢具有保护作用。
　　Tutal等研究也提示了肾移植术后持续的甲状旁腺功能亢进与骨质疏松密切相关。一般肾移植术后3～6个月，受者PTH水平由于甲状旁腺功能减退而迅速下降（＞50%），至术后1年，尽管肾功能已恢复正常，仍有25%的受者PTH水平高于正常，这些持续性甲状旁腺功能亢进与甲状旁腺结节样增生、较长的透析时间、再发移植肾功能下降、低水平的1,25（OH）vitD等有关。此外，肾移植术后因肾功能改善尿毒症毒素清除，受者对PTH的抵抗缓解，也使得其骨转换增加，骨密度下降。
　　（三）免疫抑制剂也是影响肾移植受者骨密度的重要因素。
　　本研究提示虽然差异未达统计学意义，仍可看出骨质疏松组受者的激素累积量较骨量正常及骨量减少组高。众所周知，糖皮质激素可促进破骨细胞的骨吸收，抑制成骨细胞增殖分化，促进成骨细胞和骨细胞凋亡，减少肠道钙吸收，从而引起骨丢失。Farmer等研究也显示肾移植术后，绝经5年以上组与继续服用泼尼松5.9mg/d组比，腰椎骨密度更高。而Nishioka等研究则显示肾移植术后1个月内甲泼尼龙迅速减至4mg/d并长期维持者对骨代谢影响微乎其微，并且没有升高急性排斥的风险。由于我国ESRD受者多因肾小球肾炎所致，这些免疫相关肾病受者如在肾移植术后停用皮质激素，可能会增加肾炎复发及排斥反应的风险，我国学者建议在肾移植术后使用低剂量激素长期维持。根据本研究和国内外学者的研究结果，我们建议在肾移植术后尤其是对于骨折高危人群，应尽早撤减激素用量至最小维持量以减少骨代谢异常的风险。
　　其他免疫抑制剂对骨代谢的影响仍存在争议。
　　本研究结果未提示使用他克莫司组与使用环孢素A组的骨量丢失发生率存在差异。国外研究表明环孢素A及他克莫司均可导致啮齿类动物的小梁骨丢失，然而在移植受者中使用环孢素A及他克莫司对人体骨代谢的影响结果却不一致。Monegal等研究提示服用他克莫司的肝移植受者较服用环孢素A者股骨颈骨密度更高；而Bozkawa等研究并未发现他克莫司和环孢素A对骨转运的影响有差异。因此，CNI类药物对肾移植受者骨代谢的影响仍需进一步研究明确。
　　此外，本研究还提示有急性排斥反应史的受者，其股骨颈骨密度更低，考虑可能与急性排斥反应受者使用更大量的免疫抑制剂及激素冲击史有关。
　　（四）本研究结果还提示骨密度越高，受者的胆固醇、甘油三酯水平越高。
　　Saoji等对年轻女性的研究中示甘油三酯与脊柱和股骨的骨密度呈正相关，但未提示胆固醇与骨密度的关系。而Jeong等研究则发现胆固醇与女性不同骨骼部位的骨密度相关。不同研究结果的异质性可能与研究群体年龄、是否绝经、烟草酒精消耗不同有关。血脂不仅作用于心血管系统，还被认为具有调节骨细胞代谢的功能。本研究中胆固醇、甘油三酯水平在骨量正常组较其它两组轻度升高，提示血脂水平可能对骨骼和心血管系统具有不同的剂量依赖效应，适度水平对于骨骼发挥有益作用，而较高的水平可能对心血管系统产生负面影响。
　　（五）低BMI是正常人患骨质疏松症的危险因素之一，本研究结果也表明骨密度与BMI呈正相关，合适的BMI对骨骼造成一定的应力，能刺激骨生长和延缓骨丢失。
　　（六）此外，高龄、绝经女性都是传统的骨代谢危险因素，本研究结果提示其仍然是肾移植受者骨质疏松的危险因素。对于50岁以上特别是已绝经女性，需要加强骨量丢失相关监测，及时予以治疗。
　　研究者建议：对肾移植受者定期监测骨密度及骨代谢相关指标以动态评估其骨代谢状态；术后积极控制甲状旁腺功能亢进、维持良好的营养状态、减少糖皮质激素用量、使用对骨代谢影响较小的免疫抑制剂等，对肾移植受者骨量丢失的防治具有积极作用。
　　研究者指出：本研究的局限性为单中心横断面研究，研究例数较少，术前甲状旁腺切除及绝经期受者数量较少，对骨密度影响因素的研究效力可能不足，还需要扩大样本量，延长随访时间，以进一步证实影响肾移植受者骨密度的相关因素。


摘编资料仅供参考，完整准确内容请查阅原始文献：孙黎, 韩志坚, 居小兵, 等.  肾移植受者骨密度评估及影响因素分析 [J] . 中华器官移植杂志,2020,41 (03): 169-173. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20191018-00376


【链接】


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