艾拉莫德降低肾移植受者群体反应性抗体水平的回顾性研究

大光

　　肾移植后群体反应性抗体（PRA）水平升高，产生供者特异性抗体（DSA），进而引起的抗体介导的排斥反应（ABMR）是导致肾移植失败的重要原因。ABMR的主要治疗策略是清除预存抗体，抑制B淋巴细胞及浆细胞产生新的抗体。现阶段常用的治疗方法包括血浆置换、静脉注射用人免疫球蛋白（IVIG）、硼替佐米、抗CD20单抗、依库丽单抗等，但这些治疗手段存在费用昂贵、不良反应明显等缺点。
　　艾拉莫德是新型的具有抗炎和免疫调节性质的小分子化合物，已广泛应用于类风湿性关节炎、干燥综合征等风湿免疫疾病的治疗。目前认为其可能的作用机制包括抑制抗原特异性T淋巴细胞增殖、抑制B淋巴细胞分化为浆细胞、抑制抗体的生成。南京医科大学第一附属医院首次将艾拉莫德应用于PRA阳性的肾移植受者，观察其有效性及安全性。


　　一、研究对象
　　选取2010年1月至2018年12月期间在南京医科大学第一附属医院行肾移植术、随访过程中因出现PRA阳性而服用艾拉莫德并且资料完整的肾移植受者35例。
　　排除标准：①妊娠或哺乳期女性；②联合器官移植受者；③受者伴有以下任何一项疾病：严重心肺肝脏等重要脏器和血液、内分泌系统病变、恶性肿瘤等疾病；未控制的感染及活动性胃肠道疾病（如胃溃疡等）。
　　35例受者其中4例因肺部感染停药未达随访时间，2例观察期间自行停药，3例失访，最终纳入研究的26例。其中男性受者14例，年龄（38.31±9.00）岁，开始服药时间为移植术后（20.77±20.20）个月。移植前血液透析受者20例，腹膜透析受者6例，平均透析时间（3.27±2.11）年。肾移植手术后多数恢复较为顺利，有5例发生移植肾功能延迟恢复（DGF）。术后使用经典三联抗排斥方案（泼尼松＋酶酚酸酯＋CNIs），其中8例加用西罗莫司。纳入的26例受者中23例考虑为慢性肾小球肾炎，14例有输血史。


　　二、艾拉莫德服药方法
　　艾拉莫德片剂（江苏先声药业有限公司，规格：25mg/片）用法为口服50mg/d，连续服用9个月。


　　三、治疗效果
　　①比较服用艾拉莫德前后的PRA水平
　　服药9个月后受者的PRA明显下降（P＝1.74×10^-9），且Ⅰ类抗体和Ⅱ类抗体均表现出明显下降（Ⅰ类：P＝3.33×10^-6，Ⅱ类：P＝1.54×10^-4），差异有统计学意义，证实艾拉莫德有明显降低PRA的作用。（表1。P值为渐近显著性双侧值P）





　　②比较不同分组治疗后PRA下降的情况
　　男性（P＝0.002）、服药时年龄小于39岁（P＝0.002）和服药时移植术后时间小于19.85个月（P＝0.007）的受者，较女性、服药时年龄≥39岁和服药时移植术后时间≥19.85个月的受者具有更快的PRA下降速度，差异有统计学意义；且服药时年龄小于39岁组PRA下降幅度更大（P＝0.036），差异有统计学意义（表2）。
　　回顾性分析治疗以后PRA升高的人群发现，共有36个位点的PRA上升，涉及到10例受者。其中有27个位点升高集中分布于4例受者，这4例受者均为女性，均有妊娠史，其中1例有输血史，手术后开始服药时间5年以上，可能与妊娠和输血导致的高致敏有关。此外该4例受者术后至开始服药时间均较长，而对比了PRA上升位点数占各自总位点数的比例＞50%的受者和≤50%的受者，其肾移植术后平均时间分别为12.7个月和39.0个月，差异有统计学意义，提示艾拉莫德对于术后较长时间受者可能效果欠佳。
　　男性受者、术后时间较短的受者其PRA下降的速率更快，研究者认为，随着时间的推移，肾移植受者的依从性逐渐下降，因此PRA下降快可能与术后早期受者依从性较好有关。





　　③比较不同免疫抑制剂方案的受者PRA下降情况
　　四组受者的下降速率差异无统计学意义（P＝0.057），但下降的幅度四组分布不同，其中Pred＋MMF＋CsA组下降幅度明显低于Pred＋MMF＋Tac组（P＜0.001）和Pred＋MMF＋Tac＋SRL组（P＝0.048），差异有统计学意义。（表3）
　　研究者认为，既往研究显示，与使用他克莫司的受者比较，使用环孢素A的受者更容易产生DSA，可能与他克莫司抗排斥作用强度强于环孢素A有关，并且四联组在三联基础上联用了西罗莫司，进一步提高了免疫抑制强度。





　　四、治疗前后移植肾功能、免疫指标和血液常规检测指标的比较
　　治疗期间共有3例受者出现病理确诊的排斥反应，2例为ABMR，1例为T淋巴细胞介导的排斥反应（TCMR），未发现亚临床排斥反应。
　　治疗前后受者的血清肌酐水平分别为：服药前115.47±64.38μmol/L，服药后105.41±33.61μmol/L（P＝0.245）；血尿素氮水平分别为：服药前10.59±8.20mmol/L，服药后8.17±2.93mmol/L（P＝0.095）；估算的肾小球滤过率（eGFR）水平分别为：服药前48.91±17.18ml/（min·1.73㎡），服药后49.48±13.78ml/（min·1.73㎡）（P＝0.754），差异无统计学意义（表4）。
　　治疗前后免疫球蛋白G（IgG）、补体C3和T淋巴细胞亚群未发现明显变化。
　　受者治疗前后血常规指标的结果比较，仅单核细胞、红细胞计数和血红蛋白治疗后有明显上升，其余均未发现明显变化（表4）。
　　本组研究中有3例受者发生病理证实的排斥反应，但由于未进行移植肾再次活检，尚无法通过病理检验艾拉莫德对排斥反应组织学改变是否有干预作用。研究者认为，考虑到艾拉莫德的作用机制，同时检测了受者的IgG和B淋巴细胞水平，并未观察到两者的变化，可能与样本量较小有关。





　　五、并发症和不良反应
　　艾拉莫德既往的安全性研究均来自于类风湿性关节炎、干燥综合征等自身免疫性疾病患者，尚无针对肾功能异常人群的安全性研究，结合既往研究及本中心经验，该药物对肾功能并无影响。本研究中受者治疗前后血清肌酐、eGFR等肾功能指标差异无统计学意义，其余肝功能、血脂、血常规等指标差异亦无统计学意义，在服药过程中无消化系统、血液系统、心血管系统、内分泌代谢系统、精神神经系统、骨关节系统、皮肤等各器官及系统不良反应。随访期间，其中4例受者发生轻症肺部感染，予撤减MMF、CNIs、艾拉莫德及抗感染治疗后好转，无一例重症感染发生。因此研究者认为服用艾拉莫德是安全的，但其长期的安全性仍有待进一步观察。


　　总之，研究者认为：本研究证实艾拉莫德可显著降低肾移植受者PRA水平，并具有良好的安全性，可作为治疗PRA升高的新方法，但仍需大样本前瞻性随机对照研究证实。但是对于艾拉莫德降低PRA的机制尚不明确，结合既往研究考虑可能与其抑制B淋巴细胞分化为浆细胞、抑制T淋巴细胞增殖有关，仍需要进一步的基础研究。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：陈浩, 顾民, 黄正楷, 等.  新型抗风湿病药物降低肾移植受者群体反应性抗体水平的回顾性研究 [J] . 中华器官移植杂志,2020,41 (03): 163-168. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20191023-00386
原文地址：http://rs.yiigle.com/CN421203202003/1211252.htm

大光

以下是移友中庸提供的信息：
    (2021-11-8)最新消息，南医大进一步做了在HLA高度不匹配的肾移植受者中艾拉莫德+标准免疫抑制方案临床疗效和安全性的试验研究。该试验研究被设计为一项开放标签、空白对照、随机的临床试验，试验对象是从移植中心招募来的患者。肾移植后，艾拉莫德与传统的三联免疫抑制方案一起使用，为期52周。艾拉莫德组的活检证明急性排斥反应发生率为14.8%(4/27)，对照组为29.6%(8/27)，P=0.19。艾拉莫德组的临床排斥率也大大降低(3.7% vs. 18.5%，P=0.08)。52周后，艾拉莫德组的新生供体特异性抗体(DSA)也呈下降趋势。两组之间的移植功能和不良事件的发生率相似。此外，在整个随访过程中，艾拉莫德干预明显减少了NK细胞的数量。总之，当艾拉莫德与常规免疫抑制药物一起使用时，可降低异体移植排斥率和新生DSA，并具有明显的安全性。
    另外，在我的病友中，也有观察到服用艾拉莫德后HLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗体明显下降。
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/kfJQ809vzLujWhvndTmKlg

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