吉大一院：肾移植术后BK病毒感染诊疗单中心研究

大光

　　BK病毒（BK virus，BKV）是肾移植受者术后常见的病毒感染之一，当其进展至BK病毒性肾病（BK virus nephropathy，BKVN）时，将严重影响移植肾功能，甚至导致移植肾失功。1978年，Mackenzie等报道了首例肾移植术后BKVN。肾移植术后早期筛查并调整免疫抑制方案是目前防治BKV感染的主要方法。
　　吉林大学第一医院回顾性2015年12月至2018年12月本院BKV感染的肾移植受者临床资料，总结了肾移植术后BKV感染发生、发展规律及治疗的单中心经验。


　　一、研究对象
　　选取2015年1月至2018年12月在本院泌尿外二科接受同种异体肾移植的受者。纳入标准：（1）年龄＞18周岁；（2）首次肾移植；（3）术后在本院门诊规律随访并筛查BKV感染。排除标准：（1）围手术期死亡；（2）围手术期移植肾失功；（3）术后未坚持规律随访。最终纳入629例受者。


　　二、免疫抑制方案
　　免疫诱导方案：术前至术后第2天连续予甲泼尼龙500mg/d静脉滴注；同时，亲属活体肾移植术前及术后第4天予巴利昔单抗20mg/d，公民逝世后器官捐献肾移植术前及术后连续4d予抗胸腺细胞免疫球蛋白200mg/d。
　　免疫抑制维持方案为他克莫司/环孢素+霉酚酸+糖皮质激素。


　　三、BKV感染监测方案
　　感染前常规监测方案：（1）肾移植术后3个月内，每月检测1次尿液BKV DNA载量；（2）肾移植术后3～6个月，每月检测1次尿液和血液BKV DNA载量；（3）肾移植术后7～12个月，每3个月检测1次尿液和血液BKV DNA载量，直至术后2年。
　　感染后强化监测方案：首次出现BKV感染阳性结果后开始强化监测，感染后1、2周以及1、2、3、6和12个月检测血液和尿液BKV DNA载量。
　　在随访过程中，当受者出现不明原因的血清肌酐升高或急性排斥反应治疗后血清肌酐持续升高时，检测1次尿液和血液BKV DNA载量，同时行移植肾穿刺活检。


　　四、BKV检测方法及结果判定
　　收集受者尿液和血液标本，采用BKV核酸检测试剂盒（PCR-荧光探针法，北京鑫诺美迪基因检测技术有限公司）检测BKV DNA载量。
　　（1）BKV尿症：尿液中BKV DNA载量＞1.0×10^3copies/mL，血液阴性；BKV DNA载量＜1.0×10^7copies/mL定义为低水平BKV尿症，≥1.0×10^7copies/mL定义为高水平BKV尿症。
　　（2）BKV血症：血清BKV DNA载量＞1.0×10^3copies/mL，尿液为任何值；早期BKV血症定义为移植术后＜180d或短暂性出现（持续时间＜3周），晚期BKV血症定义为移植术后≥180d或持续性出现（持续时间≥3周）。
　　（3）BKVN：移植肾穿刺活检见BKVN病理特征性表现，血液和尿液BKV DNA为任何值。
　　对于移植术后任何时期出现持续性BKV血症及不明原因血清肌酐水平升高的受者，需行移植肾穿刺活检，并采用小鼠抗SV40 BKV T抗原行免疫组织化学染色明确诊断。


　　五、BKV感染的治疗
　　（1）低水平BKV尿症：采取严密随访方案。
　　（2）高水平BKV尿症/早期BKV血症：采取免疫抑制剂快速减量方案，首先将CNI剂量减少25%～50%，2～4周内将抗增殖药物剂量减少50%，降低免疫抑制剂血药浓度。
　　（3）晚期BKV血症及BKVN：采取免疫抑制剂转化方案，将他克莫司调整为低剂量环孢素（维持环孢素血药浓度谷值＜150ng/mL），同时将霉酚酸调整为咪唑立宾；或仅将霉酚酸调整为咪唑立宾，起始剂量为100～150mg/d，分2次口服。
　　（4）BKV血症及BKVN伴血清肌酐进行性升高：采取免疫抑制剂转化方案联合抗病毒治疗，予氟喹诺酮类抗生素和静脉注射用免疫球蛋白（IVIG），IVIG剂量为0.2～2.0g/kg/d。


　　六、结果
　　（1）肾移植术后BKV感染情况
　　截至2019年6月，629例肾移植受者中位随访时间为16个月（12～49个月）。BKV尿症发生率为24.5%（154/629），检出时间为术后（5.3±5.0）个月（1～12个月）；BKV血症发生率为7.5%（47/629），检出时间为术后（8.2±7.4）个月（3～15个月）；BKVN发生率为4.3%（27/629），检出时间为术后（14.5±8.4）个月，移植肾失功发生率为1.9%（12/629）。
　　肾移植术后12个月内是BKV感染高发期，BKV尿症、血症及BKVN发生率在此期间急剧上升，术后12个月后BKV感染各阶段发生率趋于稳定（见图1）。





　　（2）BKV感染后免疫抑制方案及转归情况
　　BKV感染各阶段治疗方案及临床转归详见表1。



　　①BKV尿症
　　154例肾移植术后BKV尿症受者中，30例低水平BKV尿症受者采取严密随访监测方案，124例高水平BKV尿症受者采取免疫抑制剂快速减量方案。35.7%（55/154）尿液BKV DNA载量降至低水平，23.4%（36/154）尿液BKV转阴，24.7（38/154）尿液BKV DNA载量仍持续高水平，8.4%（13/154）进展为BKV血症，7.8%（12/154）进展为BKVN，未发生移植肾失功。在维持最低免疫抑制强度过程中，8例出现急性排斥反应，其中5例经治疗后移植肾功能恢复正常，3例未恢复正常或进入移植肾功能不全期。
　　②BKV血症
　　47例肾移植术后BKV血症受者中，44例采取免疫抑制剂转换方案，3例采取免疫抑制剂快速减量方案。55.3%（26/47）血清BKV转阴，31.9%（15/47）进展为BKVN，12.8%（6/47）血清BKV持续阳性。免疫抑制剂方案转换过程中9例出现急性排斥反应，其中4例经治疗后移植肾功能恢复正常，5例未恢复正常或进入移植肾功能不全期。
　　③BKVN
　　27例肾移植术后BKVN受者全部采取免疫抑制剂转换+抗病毒治疗方案。63.0%（17/27）血清BKV转阴，22.2%（6/27）血清BKV持续阳性且均出现移植肾功能异常，14.8%（4/27）出现移植肾失功。在治疗过程中，5例出现急性排斥反应，经治疗后4例移植肾功能恢复正常。此外，3例受者第2次移植肾穿刺活检病理结果仍为BKVN，再次予抗病毒治疗，均发生移植肾失功。


　　七、讨论
　　（1）发病率
　　BKV感染是一个进展过程，肾移植受者BKV尿症、BKV血症和BKVN发生率分别为35%～40%、11%～13%和1%～10%。多数BKVN发生前都会经历无症状的BKV尿症，然后是BKV血症，在检测到血清肌酐水平升高前数周甚至数月，BKV尿症和BKV血症可能已被检测到，提示常规筛查和抢先治疗可能是防治移植受者BKV感染的有效策略。移植后9～12个月为BKV感染高峰期，但有报道最早在移植后7d即可发现BKV尿症。国内一项前瞻性研究对90例肾移植受者进行BKV监测，结果显示术后1年内发生BKV尿症、BKV血症和BKVN的受者比例分别为45.6%、22.2%和5.6%。
　　本研究BKV尿症、BKV血症和BKVN发生率分别为24.5%、7.5%和4.3%，BKV尿症及BKV血症发生率均低于国内外研究数据。
　　BKV感染的危险因素众多，国内外各移植中心在免疫抑制方案、供受者选择、手术技术及移植后管理等方面均有差异，使BKV感染发生率不同。此外，各中心在BKV检测方法和试剂选择以及仪器等方面也存在差异，对无症状BKV尿症的监测，PCR敏感度是尿液细胞学的4倍，以核酸为基础的尿液和血液BKV载量的定量检测正广泛应用于BKV感染筛查。
　　（2）治疗
　　目前，尚无专门针对BKV的抗病毒治疗，推荐免疫抑制剂减量或转换，通过细胞免疫实现抗病毒。本中心根据BKV感染的不同阶段采取不同的治疗方案。本研究中30例低水平BKV尿症的肾移植受者采取严密随访监测方案，均未继续进展；对于高水平BKV尿症受者，及时快速减少免疫抑制剂剂量，疗效显著，提示免疫抑制强度降低对控制BKV感染有效；但值得注意的是，有3例受者在这一过程中发生排斥反应。
　　（3）注意治疗中的排斥风险
　　当BKV尿症进展为BKV血症时，移植后早期免疫抑制剂剂量最小化会增加排斥反应发生风险，当BKV再活化时，出现新生供者特异性抗体（dnDSA）的风险可能更高。有研究表明，快速急剧地免疫抑制剂减量治疗BKV血症是产生dnDSA的独立危险因素，而dnDSA对同种异体肾移植术后受者长期存活具有负面影响。因此，免疫抑制剂快速减量并不是BKV血症理想的治疗方案。
　　（4）免疫抑制剂转换方案
　　国外单中心回顾性研究和前瞻性随机临床试验结果显示，他克莫司比环孢素具有更高的BKV再活化风险。将他克莫司转换为低剂量环孢素联合霉酚酸后，整体免疫抑制强度降低，但环孢素的病毒清除及抗病毒效果更强。然而，既往研究仅证实上述治疗方案有效，但其选择时机尚无相关临床数据。
　　本研究显示，对于肾移植术后BKV血症受者，免疫抑制剂转换方案获得理想效果，47例BKV血症受者中26例血清BKV转阴。咪唑立宾药物作用机制与霉酚酸相似，但其化学结构与利巴韦林类似，因此在免疫抑制的同时具有抗病毒作用。将霉酚酸转换为咪唑立宾，既可以保证免疫抑制强度，又能抑制病毒，成为各移植中心优先考虑的免疫抑制剂转换方案。国内一项研究表明，肾移植受者感染BKV后，采用咪唑立宾转换方案可获得理想疗效。本研究中27例肾移植术后BKVN患者接受该方案，63.0%（17/27）血清BKV转阴。
　　（5）抗病毒治疗
　　在转换免疫抑制剂后，患者血清BKV DNA载量仍持续升高甚至进展为BKVN时，应考虑加用来氟米特、西多福韦等抗病毒药物，以及IVIG和氟喹诺酮类抗生素。目前尚无评价西多福韦、来氟米特或IVIG辅助治疗BKV血症和BKVN的随机对照临床试验，联用左氧氟沙星治疗和预防BKV感染的随机对照临床试验也未能达到其主要观察终点。抗病毒药物剂量和方案各中心缺乏一致性，均与免疫抑制剂减量方案联合使用，且缺乏与抗病毒治疗相关的不良事件报道。
　　综上所述，肾移植术后BKV感染普遍存在，术后1年内是其感染高发期，在此期间规律筛查BKV对早期发现感染并采取抢先治疗和移植肾长期存活意义重大。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：刘德川,周洪澜,王钢,刘俊彦,朱亚香,于迪,王金国.肾移植术后BK病毒感染诊疗单中心研究[J].中华移植杂志(电子版),2021,15(02):81-85.


【链接】


摘读：器官移植受者BK病毒感染和BK病毒性肾病临床诊疗规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87093


3例肾移植术后BK病毒感染合并移植肾急性T细胞排斥反应的治疗方案
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87608


101例移植肾BK病毒肾病的诊疗经验
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85860


美国经验：肾移植后BK病毒相关性肾病的管理
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85557


战胜BK病毒，在教授的掌控中水到渠成
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75075