肾移植受者中他克莫司的扁平峰值吸收模式及相关的药物基因组变异

大光

肾移植受者中他克莫司的扁平峰值吸收模式及相关的药物基因组变异
Flat Pattern Peaks of Tacrolimus Absorption and Associated Pharmacogenomic Variants in Kidney Transplantation Recipients.
J Korean Med Sci. 2022 Feb 07;37(5):e33. English.
Published online Jan 07, 2022.  
DOI：https://doi.org/10.3346/jkms.2022.37.e33

　　他克莫司是目前实体器官移植中最常用的免疫抑制剂。他克莫司的治疗窗较窄，患者间生物利用度变异性较大。剂量不足与排斥风险增加有关，过量则与药物毒性有关，因此必须进行治疗药物监测（TDM）。24小时血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）比单次测量更能反映药物暴露情况。然而，由于在临床实践中很难测量AUC0-24，所以把与AUC0-24密切相关的谷浓度作为药物暴露的指标。
　　观察给予每日两次常规剂量的他克莫司的初始吸收，通常血药浓度在最初的1.5～2小时内达到峰值水平。韩国学者首次在肾移植受者中发现，一些患者表现出不同的初始吸收模式——扁平峰值吸收模式。此类患者在给药后1～4小时的他克莫司血药浓度与给药前的水平相似，时间-浓度曲线与通常的预期不同。如果根据谷浓度给予他克莫司剂量，则这些患者的他克莫司总暴露量将低于预测值。2022年2月7日 Journal of Korean medical science（韩国医学科学）在线发表了相关研究结果。
　　这是一项回顾性研究。在2009～2017年间接受肾移植的1268例患者中，95例被纳入研究。纳入标准是首次接受肾移植的患者，年龄在18～80岁，并且可获得他克莫司谷浓度和首次给药后1～4小时浓度的数据。存在供体特异性抗体或ABO血型不合而接受脱敏治疗的患者被排除在外。
　　免疫抑制方案：所有患者均接受巴利昔单抗作为诱导治疗。维持性免疫抑制治疗包括类固醇、霉酚酸酯和他克莫司。他克莫司在饭后至少2小时和饭前1小时给药。常规每日两次他克莫司（Prograf）的初始剂量为0.075mg/kg，每日两次；调整他克莫司的血药浓度水平为8～10ng/mL至术后3个月，6～8ng/mL至术后1年，之后为4～6ng/mL。霉酚酸酯以每天两次500mg的口服剂量给药，并在有血液病或不良反应的患者中调整剂量。手术期间静脉注射甲基强的松龙（500mg），剂量逐渐减至每天口服强的松龙5mg。
　　他克莫司血药浓度：在早晨给药前（C0）、接受给药后1.5小时（C1.5）采集，如果可能，之后每小时采集一次。他克莫司浓度的血液采样大多在移植后一年内获得（中位数1，范围1～180，平均10.5±19.3个月）。
　　根据C1.5/C0比值对患者进行分组。C1.5/C0＜1.5的患者被分为扁平峰值组，其余患者被分为对照组（图1）。根据呈三峰模式的C1.5/C0分布确定扁平模式峰。测量给药后3小时和4小时的血浓度，以验证他克莫司的C1.5最高。



　　共有95名患者参加了这项研究。其中扁平峰值组28例，对照组67例。扁平峰值组和对照组的平均C1.5/C0值分别为1.13±0.22和3.78±1.25（P=0.002）。扁平峰值组的平均谷浓度/剂量比（C0/D）显著高于对照组（2.9±2.4 vs. 1.0±0.6ng/mL/mg；P＜0.001）。扁平峰值组患者年龄较大，死亡供体移植率较高。患者未服用其他已知与他克莫司相互作用的药物。
　　对两组中的受者在移植后10天和1年进行程序性活检。其中活检证实的急性排斥反应（BPAR）包括了在程序性活检和指示性活检中的发现。移植后3年内，扁平峰值组的BPAR高于对照组（42.9% vs. 23.9%），但未达到统计学意义（P=0.080）。在扁平峰值组和对照组中，移植和BPAR诊断之间的平均时间间隔分别为3.9±5.0个月（中位数1，范围1～12）和5.2±5.4个月（中位数3，范围1～12）。BPAR和/或临界变化的总体发生率在具有扁平峰型的患者中显著更高（85.7% vs. 59.7%；P=0.007）。扁平峰值组10例（35.7%）患者和对照组13例（19.4%）患者在病理检查中显示提示钙调磷酸酶抑制剂毒性（P=0.111）。移植后1周、3个月、12个月和36个月，对照组的平均估算肾小球滤过率（eGFR）显著升高。
　　多变量分析表明，扁平模式峰是BPAR和/或临界变化的独立风险因素（优势比[OR]，7.000；95%置信区间[CI]，1.489～32.897；P=0.014）。
　　在单变量分析中，扁平模式峰值与移植后36个月eGFR降低有关。然而，这种关联在多变量分析中并不显著。年龄较大的捐赠者和接受者较高的体重指数与移植后36个月的eGFR显著相关。
　　对相关的药物基因组变异进行检测发现，在CYP3A4、CYP3A5和ABCB1基因中的28个SNVs中，2个与扁平模式峰显著相关。在ABCB1基因中，rs1922242和rs2235035与扁平模式峰显著相关（分别调整后的P=0.019和0.027）。在多元逻辑回归模型中，ABCB1中扁平模式峰与SNVs之间的关联仍然显著。ABCB1 rs1922242 TT 基因型在扁平峰值组中更为常见（OR，1.508；95%CI，1.184～1.922；调整后的P=0.001）。此外，ABCB1 rs2235035 AA 基因型在扁平峰组中更为常见（OR，1.434；95%CI，1.132～1.817；调整后的P=0.004）。使用2个SNVs和临床变量进行逻辑回归研究，2个SNVs的相互作用系数具有统计学意义（OR，2.698；95%CI，1.055～6.902；P=0.041）。
　　这是具有独特的他克莫司初始吸收模式的肾移植受者的首次报道。这些受者在他克莫司早期吸收阶段没有表现出明显的峰值，在具有扁平模式峰的患者中，时间-浓度曲线与一般预期的不同。如果根据谷浓度给予他克莫司剂量，他克莫司的总暴露量将低于预期，这可能会增加急性排斥反应的风险。在扁平峰值组中尽管医生仔细监测谷浓度并且患者具有良好的药物依从性，但仍可能出现不理想的免疫抑制。该研究显示，具有扁平模式峰值的患者在移植后3年内发生BPAR和/或临界变化的风险更高。因此，扁平峰型导致BPAR和/或临界变化的风险增加，并且可能与长期移植结果不佳有关。
　　临床上他克莫司的TDM广泛应用测定C0的方法。该研究者认为，C1.5和C0的监测对于区分具有独特药物吸收模式的患者很重要，对于肾移植后确定具有扁平模式峰的患者应监测C1.5和C0。
　　该研究证明了与该患者组相关的SNVs，数据显示ABCB1基因中的2个SNVs，rs1922242、rs2235035与扁平模式峰相关，扁平模式吸收可能是由于代谢和药物转运蛋白之间的相互作用。相关的药物基因组特点值得进一步研究，使用更大的患者队列进行验证。
　　该研究显示，扁平模式峰与ABCB1基因中的SNVs相关。胃肠道中ABCB1基因的不同表达可能对扁平模式峰患者每日一次和每日两次他克莫司吸收造成不同影响，转换后，必须对浓度进行监测分析以评估药代动力学特征。在6名扁平模式峰的患者中，每日两次改为每日一次的他克莫司后，C1.5/C0比值介于2.0～3.3之间，可以考虑改用其他免疫抑制剂或增加抗代谢物的剂量。
　　研究者指出，这项研究有一些局限性。
　　首先，这是一项回顾性研究，在研究期间只纳入少数患者，这可能导致较低的统计功效。没有包括研究期间的连续患者，这可能会导致选择偏倚。
　　其次，大多数患者在移植后一年内接受了血液取样以获得他克莫司浓度，但并非所有人都这样做。他克莫司的药代动力学受肠动力的影响，根据移植后的时期而变化。
　　第三，由于他克莫司的扁平峰导致早期移植物丢失的患者可能不包括在本研究中。一组峰值扁平的患者发现于最近，因此，重复的BPAR和由于平峰导致的移植物丢失的患者无法识别。
　　最后，需要长期随访以显示后续结果，例如移植失败或抗体介导的排斥反应。然而，在不转换免疫抑制剂的情况下对研究人群进行更长时间的随访是有限的。长期随访的研究应考虑伦理问题，因为扁平的峰值可能与不良的临床结果有关。
　　研究者最后总结，一组患者在肾移植后表现出独特的他克莫司扁平峰值吸收模式，需要进行C1.5和C0的监测以识别这些患者。C1.5/C0比值＜1.5与BPAR和/或临界变化的风险增加有关。ABCB1基因中的SNVs、rs1922242和rs2235035与扁平峰相关。由于这是一项针对少数患者的初步研究，因此需要使用大量患者进一步研究来验证这些候选SNVs的重要性。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：Kim Suh Min et al. Flat Pattern Peaks of Tacrolimus Absorption and Associated Pharmacogenomic Variants in Kidney Transplantation Recipients.[J]. Journal of Korean medical science, 2022, 37(5) : e33-e33.
原始地址：
https://doi.org/10.3346/jkms.2022.37.e33
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【链接】


《实体器官移植他克莫司个体化治疗专家共识》（2021年）摘读
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