肾移植术后高水平BK病毒尿症危险因素分析

大光

　　BK病毒感染被证实与多种疾病有关，包括BK病毒相关性肾病（BKVAN）、输尿管狭窄、出血性膀胱炎、脑膜炎、泌尿系统肿瘤等。BKVAN是BK病毒感染或再激活后导致的严重肾病，在肾移植受者中更为常见，可严重损害移植物功能，降低肾移植受者和移植肾的远期存活率。感染的进程通常由BK病毒尿症开始，进展为BK病毒血症，在没有进行有效的干预下最后导致BKVAN的发生。5%～10%肾移植受者术后会发生BKVAN，BK病毒感染在术后3～6个月到达高峰，BKVAN在术后的5～13个月发生率最高。由于缺乏特异性的抗病毒治疗措施，因此早期预防尤为重要。国际指南推荐在BK病毒血症阶段开始进行干预，也有少数研究表明在BK病毒尿症阶段开始治疗具有更大优势。
　　南昌大学附属江西省人民医院器官移植科回顾性分析了本中心关于肾移植术后高水平BK病毒尿症的危险因素，可为高危受者早期的临床干预提供参考。


　　一、研究对象与分组
　　收集南昌大学附属江西省人民医院器官移植科2015年1月1日至2018年12月31日接受同种异体肾移植术并保留规律术后随访资料的262例受者的临床资料。
　　术后采用实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）监测受者尿液BK病毒DNA载量并根据结果（首次尿液BK病毒DNA载量＞10^7copies/mL与否）分为高水平BK病毒尿症组（35例）和非高水平BK病毒尿症组（227例）。
　　高水平BK病毒尿症组，年龄（39±9）岁，男22例，女13例，原发病为慢性肾病20例、IgA肾病8例、多囊肾3例、糖尿病肾病1例、高血压肾病2例、孤立肾梗阻失功1例；非高水平BK病毒尿症组，年龄（39±10）岁，男167例，女60例，原发病为慢性肾病187例、IgA肾病23例、多囊肾8例、高血压肾病5例、其他疾病4例。排除标准：（1）诊断合并BK病毒血症；（2）术后未规律随访；（3）观察期间受者死亡或移植物丢失。


　　二、BK病毒监测方案
　　对肾移植受者术后进行规律BK病毒监测，监测频率为术后1～9个月每个月1次、9个月至2年每3个月1次、2～5年每年1次。当尿液中BK病毒DNA载量＞10^7copies/mL时，检测血浆中BK病毒DNA载量。


　　三、结果
　　（一）肾移植术后高水平BK病毒尿症的发生情况
　　262例受者中共35例发生高水平BK病毒尿症，发生率为13.4%。发生中位时间181（126，315）d，发生率在肾移植术后6个月最高（16例），6个月至2年逐渐降低（6～12个月内12例，12～18个月3例，18～24个月1例），2年后有所回升（3例）。
　　（二）肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的单因素分析
　　所有受者术前群体反应性抗体、淋巴毒细胞交叉试验以及术前当日的血清BK病毒核酸检测均为阴性。单因素分析结果提示，抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗史、急性排斥反应（AR）、移植物功能延迟恢复（DGF）以及捐献类型是肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的危险因素，差异均有统计学意义（均为P＜0.05）。
　　（三）肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的多因素分析
　　将单因素分析结果中P＜0.1的变量ATG治疗史、AR、DGF以及捐献类型纳入多因素Cox回归分析，结果显示，脑-心双死亡器官捐献（DBCD）[风险比（HR）4.359，95%可信区间（CI）1.456～13.053，P=0.009]、AR（HR 4.460，95%CI 1.525～13.043，P=0.006）及DGF（HR 5.535，95%CI 2.283～12.554，P＜0.001）为肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的独立危险因素。
　　（四）高水平BK病毒感染的肾移植受者的生存分析
　　受者的随访中位时间为947（646，1447）d。有ATG治疗史受者的1、3、5年生存率分别为83.7%、81.4%、78.9%，低于无ATG治疗史受者的92.0%、88.8%、88.8%；术后发生AR受者的1、3、5年生存率分别为73.3%、73.3%、73.3%，低于无发生AR受者的92.6%、89.1%、88.1%；术后发生DGF受者的1、3、5年生存率分别为72.3%、65.7%、65.7%，低于无发生DGF受者的93.0%、91.0%、90.0%；DBCD受者的1、3、5年生存率分别为75.0%、70.3%、70.3%，低于脑死亡器官捐献（DBD）受者的91.7%、91.7%、91.7%，亦低于心脏死亡器官捐献（DCD）受者的95.7%、93.6%、92.4%，及活体器官捐献受者的92.5%、89.4%、89.4%（均为P＜0.05）。


　　四、讨论
　　本研究中，35例受者（13.4%）在中位时间181d发生高水平BK病毒尿症。有研究报道，亚洲地区免疫缺陷人群（主要是肾移植受者）BK病毒尿症的发病率为5.9%～86.9%。各中心的诊疗标准、实验室条件等差异，导致BK病毒尿症的发生情况不同。Antonsson等报道，在澳大利亚25～60岁的人群中，BK病毒血清学抗体阳性率为99%。Gossai等在分析美国地区多瘤病毒感染流行情况后，发现BK病毒血清学抗体阳性率为87.6%。BK病毒感染的流行病行特点存在时空差异，肾移植术后6个月内是发生感染的高峰期。
　　有学者报道了关于BK病毒尿症导致血清肌酐（Scr）升高的情况，早期识别高水平BK病毒尿症至关重要。已有大量针对高水平BK病毒血症的危险因素评估，但BK病毒血症会对移植物功能造成不利影响，因此学者开始思考BK病毒尿症的抢先治疗时机。许多中心已采取BK病毒尿症阶段的抢先干预，并取得了满意的效果。
　　目前关于肾移植术后高水平BK病毒尿症危险因素的报道较少。Dadhania等认为糖皮质激素维持治疗方案以及ATG诱导治疗与肾移植受者发生高水平BK病毒尿症相关；费爽等报道了他克莫司（Tac）+吗替麦考酚酯（MMF）+泼尼松（Pred）方案、术后3个月糖皮质激素用量与BK病毒尿症的联系。本研究纳入19项可能与肾移植术后发生高水平BK病毒尿症相关的变量进行了单因素及多因素分析后发现，其中3项（DBCD供肾、AR、DGF）为独立危险因素。
　　以往的研究认为免疫抑制在BK病毒感染中具有重要作用，在临床上诊断AR、DGF后，不可避免地应用更高强度的免疫抑制剂，这可能是导致BK病毒尿症的可能因素之一。
　　有研究报道，DCD供肾与肾移植术后感染密切相关。本研究结果显示DBCD供肾是肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的独立危险因素。DBCD供肾是我国为应对器官短缺而创新的一类捐献形式，类似于Maastrich Ⅳ类，目前国际上缺乏DBCD供肾与BK病毒感染相关性的研究报道，所以我们也无法得知是否是由于单中心样本量限制造成的结果偏倚，这需要后续的研究证实这一观点。
　　由于目前国际指南并不推荐对供者进行常规的BK病毒监测，所以本中心缺乏对供者来源性感染分析的数据。本中心的初始免疫抑制治疗均以Tac+MMF+Pred常规三联方案为主，本研究中34例（97%）高水平BK病毒尿症患者采用Tac+MMF+Pred方案，所以无法界定不同免疫抑制剂对高水平BK病毒尿症发生的影响。
　　综上所述，DBCD供肾、AR、DGF是肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的独立危险因素。在肾移植术后6个月内，应加强对DBCD供肾肾移植、发生AR及DGF受者BK病毒感染的监测。目前抢先治疗高水平BK病毒尿症的策略得到多数中心的认可，尽早识别高水平BK病毒尿症可及时予以抢先治疗，可能是预防BKVAN的最佳选择。而免疫抑制剂对BK病毒感染的影响仍存在争议，未来需要通过更大范围的多中心研究来验证。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：熊睿,丁利民,杨华,李新长.肾移植术后高水平BK病毒尿症危险因素分析[J].器官移植,2021,12(03):317-323.


【链接】


摘读：器官移植受者BK病毒感染和BK病毒性肾病临床诊疗规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87093


吉大一院：肾移植术后BK病毒感染诊疗单中心研究
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87704