肾移植术后高血压发病机制的研究进展

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本综述主要阐述肾移植术后高血压发病机制的研究进展，为肾移植术后高血压的诊治提供参考。

肾移植术后高血压发病机制的研究进展
作者：刘路、颜晓勇
作者单位：贵州省遵义医科大学第一附属医院肾内科
来源：《江西医药》 2021年5月第56卷第5期

　　终末期肾脏病（ESRD）是导致肾脏病患者过早死亡的主要原因之一，在透析患者中每年1000名患者中就有166例死亡，肾脏移植是ESRD的最佳治疗方法，可将死亡率明显降低至每年1000名患者中死亡29例。尽管如此，肾移植接受者在移植后长时间内仍然存在发生许多并发症的可能，尤其在低肾小球滤过率且正在接受肾脏替代治疗时期并发症的发生风险增高，而肾脏移植并不能完全逆转这些并发症；在肾移植术后随着排斥反应的发生、免疫抑制药物的应用等，常常会导致包括心血管疾病、外科并发症、骨病、血液系统疾病、传染性疾病、代谢性疾病、感染和免疫性疾病等多种并发症。
　　高血压是肾脏移植术后常见的心血管并发症，据估计约有67%～90%的肾脏移植患者患有动脉高血压，会直接导致移植物功能丧失、增加心血管风险及危及生命。移植后高血压的发病原因和危险因素是多方面的，本综述主要描述肾移植术后高血压的发病机制。

1 肾移植术后高血压的流行病学
　　心血管疾病是肾移植受者中最常见的同种异体移植物丢失和死亡的原因，移植患者通常有多个心血管危险因素导致移植物丢失，其中最突出的是移植后高血压，涉及90%左右的移植患者，且不受控制的高血压是异体移植物丢失的独立危险因素。
　　较高收缩压与移植患者患心血管疾病和死亡风险增加密切相关，在一项叶酸用于减少移植血管结局（FAVORIT）的试验研究表明，收缩压降低与心血管疾病风险以及肾移植后死亡率降低相关，然而大幅降低收缩压和舒张压对同种异体移植功能的影响仍然未知，移植后为防止免疫排斥反应而长期使用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗和移植肾去神经等因素可能会损害肌原性反应，导致移植肾的自身调节能力降低，从而导致急性肾损伤的风险更高，并且随着血压降低肾功能丧失更加迅速。

2 肾移植术后高血压的定义
　　改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南中建议：在肾移植和慢性肾脏病患者的高血压中血压值均应低于130/85mmHg，不管有无蛋白尿发生。
　　在一般人群的高血压以及在肾脏移植受者中通过引入和接受动态血压监测，引入不同类型的高血压分类，包括持续性高血压（SH）、蒙面性高血压（MH）、孤立性昼间高血压（IDH）、白大衣高血压（WCH）、孤立性夜间高血压（INH）、苏醒和睡眠高血压等均确认具有临床意义。其中研究最多的高血压类型是WCH和MH。在肾脏移植受者和慢性肾脏病患者中，MH的患病率在23%～58%之间，已证实对移植物和患者生存具有有害影响；占4%～20%的WCH的重要性较低，但仍需要提高重视；此外，耐药性高血压占移植后高血压的7%，应严格选择降压药的治疗。

3 肾移植术后高血压的发病机制

3.1 移植手术恢复期
　　在手术期间和术后即刻给予静脉输液可导致血容量过多，高血容量明显使收缩压、舒张压和平均动脉压升高，特别是在移植物功能延迟恢复的患者中。
　　手术恢复期大剂量类固醇用于免疫抑制治疗会导致血压升高，类固醇诱导的高血压的机制尚不清楚，但可能是由于固有的升压反应改变而造成动脉血管阻力增加所致。
　　ESRD患者通常患有不受控制的高血压，需要多种药物来联合控制，在移植术后通常保留一些移植前降压药物预防早期高血压发生，然而，由于交感神经过度活跃，突然终止抗高血压治疗可导致反弹性高血压，使血压升高至高于治疗前水平。
　　急性疼痛主要有两个方面引起移植后高血压，一是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴对神经内分泌系统的刺激导致移植后高血压，二是通过交感神经系统激活，使周围血管阻力增加和心率加快而导致移植后高血压。虽然手术恢复期疼痛控制不足是移植后发生高血压的最常见原因之一，但非甾体类抗炎药可以减少肾血浆流量导致移植肾功能延迟恢复，应尽量少用于移植后镇痛治疗。

3.2 移植早期
　　肾移植术后并没有一个准确的时期被定义为移植后早期，但我们发现收缩压≥140mmHg发生在肾脏移植后的平均持续时间为26～50周内，因此，我们将移植早期定义为移植后26～50周之间的时期，在此期间有几个因素导致了移植后高血压。
3.2.1 肥胖
　　移植后体重增加通常发生在术后6～12个月之间，在一项回顾性研究显示，移植前患者的平均体重指数（BMI）为23.04±4.08kg/m2，在移植后6和12个月时分别增加至24.55±4.2kg/m2和24.65±4.16kg/m2，且肾脏移植后肥胖与移植后高血压显著相关。移植后初期、术中和术后静脉输液的液体摄入也是体重增加的常见原因。
3.2.2 药物相关性因素
　　肾移植术后通常会使用环孢菌素A、他克莫司等钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），其可大大降低同种异体移植排斥反应的发生率，但也存在着一系列副作用，其中移植后高血压是其常见的并发症之一。CNI会使移植后高血压发生率提高60～85%，其主要通过血管收缩机制来升高血压，这种机制主要涉及血管张力改变和肾脏钠转运调节两方面。
　　在血管张力改变方面，肾素-血管紧张素系统的激活起着关键作用，血管紧张素II的释放增加不仅会增强氧化应激和产生游离氧自由基，同时也增加一氧化氮的代谢，从而对平滑肌细胞产生局部作用；此外，CNI也能通过Rho A/Rho激酶途径诱导高血压和心血管-肾脏重塑。如环孢素A主要是通过引起间质小动脉玻璃样变性和各级肾动脉持续性收缩，导致肾血浆流量减少；引起近曲小管上皮细胞线粒体肿胀，导致近曲小管管腔明显狭窄；引起肾间质纤维化损害肾小动脉等原因使移植肾的肾动脉血流阻力指数升高，这些可能导致移植肾血流灌注不足使移植患者血压升高，故应严格监测并控制环孢素A在有效血药浓度范围内。
　　在肾脏钠转运调节方面，CNI还通过激活由丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族组成WNK激酶、STE20/SPS1相关的脯氨酸富含丙氨酸的脯氨酸激酶（SPAK）和氯化钠共转运蛋白（NCC）形成的WNK-SPAK-NCC途径，从而诱导盐敏感性高血压的发生，这种高血压类似于罕见的高血压遗传形式，即家族性高钾血症性高血压（FHHt，也称为2型假性醛固酮增多症或Gordon综合征）。FHHt是由激活NCC的WNK激酶功能丧失突变引起的，表现为高钾血症性高血压。肾远曲小管中的WNK3、WNK4和SPAK激酶相互作用以磷酸化并激活NCC，而钙调神经磷酸酶抑制三者磷酸化激活NCC。CNI抑制钙调神经磷酸酶并导致WNK、SPAK激酶和NCC的磷酸化及激活，因此，肾远曲小管中钠和氯的重吸收增加并发生了盐敏感性高血压，从而导致移植后高血压的发生。
　　此外，类固醇激素（如糖皮质激素）可能通过增加血管张力、交感神经兴奋性、盐皮质激素活性等机制导致移植后高血压的发生。
3.2.3 移植肾动脉狭窄（TRAS)
　　肾动脉狭窄最常见的病因是动脉粥样硬化，其除了导致肾脏功能损害外，还与心血管疾病如难治性高血压、反复性心力衰竭等密切相关，且采取任何治疗方法均不能改变肾动脉狭窄对生存率的影响。而肾移植术后公认的血管并发症是移植肾动脉狭窄（TRAS)，TRAS是造成移植物丢失的主要原因之一，其可导致移植肾功能恶化和多种心血管并发症，其中最突出的是移植后高血压。TRAS的发生率大约在1%～23%之间，其导致的高血压占移植后高血压的1～5%。
　　TRAS通常发生在移植后3个月至2年内，其发展原因可能包括：①供体或受体动脉的动脉粥样硬化，术后出现的狭窄通常反映了移植肾动脉或邻近的受者动脉的动脉粥样硬化病变；②移植早期不正确的缝合技术引起的狭窄；③牵引、钳夹、缠结或不适当的灌注插管对供体动脉的损害等创伤性原因。此外，还有冷缺血时间增加、环孢素毒性、免疫学原因和巨细胞病毒感染等诱发因素。
　　TRAS患者通常与孤立肾中的双侧肾动脉狭窄或单侧狭窄相似，在TRAS时激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），使水钠潴留进而导致患者水肿、充血性心力衰竭或反复肺水肿发作，并表现为高血压的恶化或难治性高血压、水钠潴留和移植物功能障碍等。TRAS和短暂性肺水肿具有独特的病理生理、临床表现和治疗特征，被命名为皮克林综合症（Pickering Syndrome），主要表现为高血压危象和短暂性肺水肿，通常患者会无缘无故的突然发作非常严重的呼吸困难，而患者左心收缩功能表现正常，提示在移植患者发生高血压危象、出现短暂性肺水肿时应迅速对TRAS的诊断，然后进行治疗性干预防止更严重的情况发生。
　　TRAS共有三种治疗方式：药物保守治疗、经皮腔内血管成形术和外科手术血运重建。如果肾功能稳定并且影像学上没有血流动力学显着狭窄，则可以采用保守的抗高血压药物治疗来控制血压；如果存在无法控制的高血压、肾功能恶化或狭窄发展，则必须进行血运重建。经皮腔内血管成形术与支架置入术被认为是纠正狭窄的一线疗法，具有较好的疗效及安全性。

3.3 移植后期
3.3.1 成纤维细胞生长因子（FGF）23
　　成纤维细胞生长激素23（FGF23）通常作用于肾脏抑制骨化三醇合成和刺激产生血尿，是由骨骼释放的内分泌激素。在慢性肾脏疾病中FGF23的水平升高用以维持磷酸盐在机体的水平，但高水平的FGF23增加了心血管疾病恶化和死亡率，FGF23在体内分泌增加抑制骨化三醇的合成来激活RAAS，进而导致肾素生成的增加。此外，FGF23可能会增加肾钠摄取量，从而使水钠潴留导致血容量增加和血压升高，FGF23还可能通过抑制血管紧张素转化酶II来调节RAAS，最终导致严重心血管风险。
　　肾脏移植前后FGF23水平与移植后高血压的关系尚不清楚，但在一项对FGF23水平与1758名没有慢性肾脏病或心血管疾病的非高血压年轻成年人的高血压事件的CARDIA研究表明，较高的FGF23水平与血压升高以及高血压的发生有关，这种关联可能适用于移植人群，所以应重视且需要进一步研究。
3.3.2 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA)
　　在慢性肾脏病（CKD）和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）中具有糖尿病、肥胖症和高血压等共同的危险因素。OSA导致低氧血症可能使肾内低氧对肾脏的直接作用以及激活肾素-血管紧张素系统而导致CKD，夜间低氧血症与较高的尿白蛋白排泄有关，OSA相关的高血压和心血管疾病可能对肾脏功能有不利影响，通过OSA治疗可降低肾脏激活肾素-血管紧张素系统的活性而改善肾脏血液动力学，而CKD可通过造成机体水肿而导致咽部狭窄增加OSA的风险和睡眠时呼吸控制不稳定。高血压、CKD和OSA之间存在关联，它们具有共同的危险因素和病理生理，包括交感神经活动增强、内皮功能障碍、炎症标志物增加、醛固酮增多症和慢性容量超负荷等。此外，这三种情况还与心血管风险的发病率和死亡率相关，如果这三种疾病中的任何一种没有得到控制或进展，则其他两种情况往往会恶化或变得更加难以控制。
　　肾移植患者中OSA的临床意义尚不清楚，但在一项调查研究发现高OSA风险与移植物丢失和移植患者死亡率相关，所以应早期筛查并进行适当处理肾移植受者患OSA的危险因素，避免发生移植后高血压而降低移植物丢失和死亡风险。
3.4 捐赠与接受因素
　　供体因素也与移植后高血压密切相关，包括供体本身具有高血压、供体年龄较大和同种异体移植质量较差等。编码CYP 3A5、ABCC2、ABC1和APOL-1基因的多态性造成的遗传变异，与早期移植物功能障碍和移植后高血压有关；供体肾脏相对于接受者的大小在移植后高血压的发生中也起着一定的作用，供体和受体大小之间的差异可能导致肾单位相对剂量不足，进而导致不能耐受的超滤、肾小球肥大和肾小球内高压等；而劣质供体肾脏使移植后患高血压的几率更高。
　　此外，移植后高血压的发生还受接受因素的影响，许多在接受肾脏移植时患有长期高血压的患者，其原发性肾脏疾病或内分泌因素可能造成血压升高，导致血管僵硬和顺应性下降，这些血管变化可能会导致高血压，特别是在容量过多的情况下。

4 小结与展望
　　移植后高血压是肾脏移植常见的并发症，是移植物丢失、心血管风险和移植接受者死亡的主要原因之一。移植后高血压的发病机制很多且复杂，包括药物因素、肾动脉狭窄、阻塞性睡眠呼吸暂停、捐赠与接受因素等。通过研究移植后高血压的发病机制，能及时有效的给与治疗性干预，从而延缓移植物丢失速度，更好的保护肾脏移植受者移植物和患者生命安全。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：刘路,颜晓勇.肾移植术后高血压发病机制的研究进展[J].江西医药,2021,56(05):707-710.

【链接】

摘读：中国实体器官移植术后高血压诊疗规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87126

33398例次肾移植术后高血压患者降血压药物利用分析
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87632