肾移植术后肾性骨病的临床研究进展

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本文从流行病学、代谢性骨病演变的影响因素、防治方法等方面对肾移植术后肾性骨病的研究进展进行综述。

肾移植术后肾性骨病的临床研究进展
作者：菅天琦、刘致中
作者单位：内蒙古医科大学研究生学院（菅天琦） 内蒙古包钢医院泌尿外科（刘致中）
来源：《中华器官移植杂志》 2021年5月第42卷第5期

　　慢性肾脏病矿物质与骨异常（CKD-MBD）是慢性肾脏病（CKD）的严重并发症。肾性骨病是指慢性肾功能衰竭时由于钙磷及维生素D代谢障碍继发甲状旁腺机能亢进，酸碱平衡紊乱而引起的骨病。在CKD早期，约半数受者会出现肾性骨病的病理变化，当发展到尿毒症期的时候，几乎所有的受者都会有肾性骨病。肾移植术前，CKD受者普遍存在CKD-MBD，表现为高磷血症、低钙血症、维生素D水平异常、甲状旁腺激素（PTH）升高、碱性磷酸酶水平升高以及代谢性酸中毒等。肾移植手术虽然改善了受者的生活质量，但骨代谢异常的问题仍持续存在，其具体原因和机制尚未研究清楚。肾移植术后，受者肾脏功能的恢复时间、免疫抑制剂和糖皮质激素（GC）的应用以及维生素D和钙剂的补充，都对骨代谢有一定的影响。

　　一、流行病学
　　肾移植受者的肾性骨病包括肾性骨营养不良、骨质疏松、骨折和骨坏死。
　　有研究表明，在肾移植术后的前6个月骨密度平均下降约4%～10%。在接受手术1年后，骨密度会保持相对的稳定，不会进一步下降。
　　Nikkel等对68814例肾移植受者中的骨折事件进行统计分析，发现在肾移植术后5年内约有22.5%的肾移植受者发生骨折，其风险约为普通人群的4倍。骨质疏松性骨折好发于胸骨、腰椎、髋部、桡骨、尺骨远端和肱骨近端等部位，少见于远端骨。Nikkel等的研究发现肾移植术后受者第一次发生骨折的部位中以脚/脚踝所占的比例最高，约为28.22%。近年来，肾移植术后受者的骨折率有所下降，根据美国肾脏病数据系统的数据显示，在2010年移植的受者髋部骨折的发生率比1997年移植的受者低约45%，但仍高于普通人群。这一现象可能是因为GC总剂量的显著减少，但这并不是骨折减少的全部原因，还可能包括改善CKD-MBD受者移植前的管理方案和肾移植受者维生素D及双膦酸盐等药物的应用，以及生活方式和习惯的改变。
　　虽然肾移植术后受者髋部骨折的发生率有所降低，但预后相对来说较差。Ferro等对21769例肾移植受者术后因骨折而住院的情况进行统计分析，有836例受者发生骨折，其中173例受者为髋部骨折；共有173例受者发生骨折后死亡，其中有57例受者为髋部骨折后死亡。在比例风险回归模型中，以髋部骨折作为一个时变因素，其与死亡风险的增加独立相关，风险比约为3.288。

　　二、病理生理学
　　肾移植术前，骨丢失主要是由于继发性甲状旁腺功能亢进从而影响皮质骨。肾移植术后受者的肾性骨病是由于移植前存在的CKD-MBD演变而来。肾移植术后早期应用大量的GC可以激活caspase-3诱导成骨细胞和骨细胞凋亡，从而导致骨形成减少。肾移植术后受者代谢性骨病的演变也受到多种因素的影响，包括移植物功能障碍的程度、移植前透析的时间、免疫抑制剂的使用以及矿物质代谢的紊乱，而矿物质代谢紊乱又包括钙、磷、镁、PTH、维生素D和成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）等。
　　1．免疫抑制剂的使用：
　　GC可以减少骨形成、增加骨吸收；减少钙的吸收，增加钙的消耗，刺激甲状旁腺主细胞分泌PTH，进而诱发甲状旁腺功能亢进。GC会损害性腺功能和胰岛素样生长因子-I的合成。GC通过抑制维生素D的作用来损害破坏肠道钙的吸收、增加肾脏钙的流失，并影响骨化二醇向骨化三醇的转化来降低钙的浓度；性腺功能受损导致性腺激素分泌减少，成骨细胞分化受到抑制，破骨细胞受到刺激，成骨细胞和骨细胞的凋亡增加，从而加重了骨的丢失。
　　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞生长和增殖的重要调节因子，其在mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）两个不同的蛋白质复合物中起催化亚基的作用，而mTORC1和mTORC2参与调节成骨细胞的分化和形成。所以，mTOR抑制剂如西罗莫司和依维莫司也会影响骨骼。Gregorini等对自2000年1月1日至2016年3月15日期间行肾脏移植手术并在意大利San Matteo医院接受定期随访的297例肾移植受者回顾性研究发现，单因素分析显示mTOR抑制剂的使用与骨质疏松呈正相关（P＜0.05），对骨量减少和骨质疏松进行多变量分析显示使用mTOR抑制剂进行免疫抑制治疗是骨质疏松发生的危险因素（P＜0.05）。
　　2．血钙：
　　肾移植术后受者的血钙通常会先下降后升高，在最初的几个星期内，血钙水平下降，这可能是由于骨化三醇或其他活性维生素D类似物以及含钙磷酸盐结合剂的使用所致。随后血钙浓度逐渐升高，在移植后3～6个月约有5%～15%的受者会出现高钙血症，持续时间约为6～9个月，如果受者存在继发性甲状旁腺功能亢进，高钙血症持续的时间可能会更长。因为在继发性甲状旁腺功能亢进或者散发性甲状旁腺功能亢进的受者中，肾小管对钙的重吸收增强，PTH刺激骨吸收导致骨钙释放增加，内源性骨化三醇的产生增加，从而促进胃肠道钙的吸收。
　　血钙沉积会增加心血管钙化的风险，Yang等进行的体外实验也表明钙可以通过调节血管平滑肌细胞对矿化物的敏感性从而促进血管钙化。血管的中膜主要是由平滑肌细胞构成，所以血管的钙化主要发生在中膜。钙盐沉积导致动脉管壁僵硬，发生收缩期高血压和左心室肥厚，从而使心脑血管事件的发生率和死亡率大大增加。
　　3．磷：
　　慢性肾功能衰竭时受者肾脏对磷的滤过减少，从而导致血磷升高，磷可以影响肾脏1-α羟化酶的活性，减少1,25-（OH）2VitD3的合成并抑制其活性。慢性肾功能衰竭时肾脏对磷的滤过减少，血磷升高，钙磷乘积增大，含钙、磷的化合物经肠道排泄或骨外沉积，导致血钙降低，刺激PTH的分泌，而磷的蓄积又降低了PTH升高血钙的作用，这又加重了低钙血症。
　　肾移植术后，血磷浓度迅速下降，甚至低于正常值。术后3个月内，由于FGF-23和PTH浓度缓慢下降、以及肾脏磷酸盐排泄的增加等一系列原因会出现低磷血症。
　　4．镁：
　　儿童肾移植受者中，由于钙调磷酸酶抑制剂会引起镁的丢失，大约有40%在肾移植术后会出现低镁血症。镁是骨骼中羟基磷灰石的组成部分，所以镁的缺乏也会导致骨质疏松。它还破坏骨细胞中依赖于镁的氢-钾-ATP泵，从而导致细胞外基质的pH降低，增强骨脱矿。
　　在成人肾移植受者中，低镁血症与移植后5年继发性甲状旁腺功能亢进显著相关，与肾移植术后新发糖尿病也有一定的关系。
　　5．维生素D：
　　维生素D是一种脂溶性维生素，是由胆固醇经紫外线照射，通过化学反应转变而来。维生素D本身并没有生理功能，只有转变为活性形式才会有生理功能，而1,25-（OH）2VitD3是其主要的生理活性形式。
　　肾移植术后，大约有30%的肾移植受者存在不同程度的25-(OH)VitD3缺乏，即使肾脏功能恢复到正常水平，25-(OH)VitD3也会低于正常值。这种持续性的25-(OH)VitD3缺乏会导致低钙血症和异常的骨矿化。
　　Lee等对自2005年1月至2010年12月在其移植中心行同种异体肾移植手术的1211例肾移植受者的术后随访数据进行收集，有351例受者规律复查25-(OH)VitD3水平，这其中有27例受者在移植术后第1年内发生了经过肾穿刺活检病理证实的急性细胞排斥反应，单因素回归分析显示，与急性细胞排斥反应发生相关的独立变量包括维生素D缺乏，而多因素分析结果显示维生素D缺乏是急性细胞排斥反应发生的独立危险因素，其风险比约为3.3。
　　另外，法国的Bienaimé等学者进行的一项前瞻性研究结果显示，在移植后3个月内25-(OH)VitD3的水平较低是肾脏间质纤维化进展的独立危险因素，并与术后12个月时肾小球滤过率较低有关。
　　6．甲状旁腺激素：
　　肾移植术后随着肾脏功能的逐渐恢复，高磷血症也得到了一定的改善，增加了CYP27B1将骨化二醇转化为骨化三醇的能力。骨化三醇的增加直接作用于甲状旁腺，抑制PTH的释放；增加胃肠道钙的吸收，从而直接抑制PTH的释放。所以在肾移植术后的前3～6个月PTH浓度会逐渐降低。但有一部分受者术后5年内PTH浓度持续升高，这可能是因为严重甲状旁腺功能亢进导致弥漫性和结节性增生增加，维生素D和钙敏感受体表达减少，从而导致骨丢失显著增加，移植物的存活率大大降低。
　　7．成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）：
　　FGF-23是参与调节维生素D代谢和磷酸盐排泄的一种细胞因子，主要是由骨细胞合成分泌，少数由成骨细胞和软骨细胞分泌。
　　肾移植术前，受者肾脏磷的排泄减少，FGF-23的浓度明显升高，且与受者慢性肾脏病的病情严重程度相一致。肾移植术后，随着肾脏功能的恢复和高磷血症得到纠正，FGF-23的浓度迅速下降。移植后持续性或轻度进展性慢性肾脏病，FGF-23浓度将再次升高，并导致持续的低磷血症和持续性甲状旁腺功能亢进。
　　此外，Wolf等进行的前瞻性研究发现FGF-23浓度升高是移植物功能丧失和肾移植受者死亡的独立危险因素。

　　三、肾移植受者肾性骨病的防治
　　肾移植术后受者矿物质和骨代谢异常的治疗应集中在保护移植物的功能这一方面，在此基础上制定合理的免疫抑制方案，纠正钙、磷和维生素D的代谢紊乱，进行正常的户外运动。
　　1．饮食与运动：
　　肾移植术后受者应健康饮食，营养均衡，合理运动：（1）肾移植术后服用免疫抑制剂会加速蛋白质的分解，所以应适当的多吃鸡鸭鱼肉以补充蛋白质；（2）限制糖类的摄入，免疫抑制剂的使用可能会并发糖尿病，糖尿病会影响移植物的功能；（3）限制胆固醇的摄入，高脂血症、肥胖等都会加重移植物的负担，可在饮食方面以植物油为主；（4）保证钙磷的摄入量，以促进骨骼矿化和生长；（5）限制钠的摄入，过度的摄入钠会导致高血压，从而增加肾脏的负担，所以要尽量避免高盐食物；（6）戒烟，限酒，定期进行合理的体育锻炼以提高肌肉和骨骼的力量，增加户外运动，保证每次30min以上的日光照晒以进一步促进维生素D的合成。
　　2．维生素D和维生素D类似物：
　　补充活性维生素D和天然维生素D可以减少股骨和腰部骨密度的丢失，但这些研究还没有足够的证据来确定是否可以减少骨折的发生率。
　　此外，Keyzer等的临床研究表明，使用维生素D受体激动剂可增强维生素D对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的负性调节、抗系膜细胞增生、抑制足细胞凋亡、抑制肾小管间质纤维化阻断作用，减少蛋白尿，从而保护肾功能。维生素D可以通过抑制树突状细胞的成熟和抗原提呈能力，诱导免疫耐受，减少排斥反应的发生。维生素D受体激动剂可以通过促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞活性、维持骨小梁体积、逆转GC钙吸收和减轻甲状旁腺功能亢进来改善骨密度。
　　口服骨化三醇可以降低PTH的浓度并增加骨密度。
　　帕立骨化醇是一种合成的具有代谢活性的维生素D类似物。Žilinská等进行的回顾性研究显示，肾移植受者使用帕立骨化醇12个月后骨密度显著改善（P＜0.001），PTH水平显著降低（P＜0.001），蛋白尿显著降低（P＝0.02）。
　　3．拟钙剂：
　　盐酸西那卡塞片是一种拟钙剂，它通过增加甲状旁腺钙敏感受体对钙的敏感性来发挥作用，并抑制PTH。在一项针对114例肾移植受者的研究中研究人员发现盐酸西那卡塞片能够纠正甲状旁腺功能亢进症和高钙血症并提高血磷浓度，同时对移植肾功能没有任何影响。
　　4．抗骨吸收药：
　　双膦酸盐和地诺单抗是治疗骨质疏松两种常用的抗骨吸收药物。
　　双膦酸盐聚集在活跃的骨吸收部位，进入破骨细胞并抑制焦磷酸合成酶，从而导致破骨细胞凋亡抑制骨吸收。Yang等的Meta分析显示双膦酸盐可显著改善受者的腰椎骨密度。Toth-Manikowski等进行的Meta分析显示使用双膦酸盐与对照组相比，骨折发生率无差异。但Lip等进行的荟萃分析却显示受者可从双磷酸盐治疗中受益并降低了骨折的发生率（P＜0.01）。
　　地诺单抗是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB受体活化因子配体可抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。Iseri等进行的前瞻性研究显示地诺单抗可改善腰椎的骨密度，降低血清骨转换指标，对患有骨质疏松的血液透析受者是安全的。Bonani等进行的研究结果显示，地诺单抗可使腰椎和髋部骨密度增加，总体耐受性良好，但膀胱炎和无症状低钙血症的发生率增加。
　　5．生长激素治疗：
　　重组人生长激素简称生长激素，通常用于促进儿童的身高增长并改善其全身各器官组织的生长发育。Sanchez等进行的前瞻性研究显示，在儿童肾移植受者中，生长激素治疗可使成骨细胞活性、骨形成和骨转换率增加。生长激素应每晚皮下注射，建议每3～6个月随访一次，监测身高、生长速度、青春期发育、腕部X线片上的骨骼成熟情况、肾功能、甲状腺激素水平和血糖水平。如果生长激素治疗第1年的生长速度比基线低2cm，那么建议评估受者对生长激素治疗的依从性，包括测量血清胰岛素样生长因子-I水平和调整体重的生长激素剂量。最后，当骨骺闭合时停止生长激素治疗。

　　小结：
　　虽然近年来越来越多的慢性肾脏病终末期受者接受了肾脏移植手术，但国内外对肾移植术后受者肾性骨病的发病机制仍未研究清楚，临床上未得到足够的重视，在肾移植术后受者肾性骨病诊断和防治上也未达成共识。临床上需要大量的前瞻性、多中心、随机对照研究来进一步明确如何诊断、管理和治疗矿物质代谢紊乱。肾移植术后免疫抑制剂的使用尤其是钙调磷酸酶抑制剂及激素对骨代谢的影响较大，临床上在预防受者肾移植术后骨折，减少心血管器官的钙化及损害，提高受者的生存质量及存活率的同时，还应开发新型免疫抑制剂来改善肾移植术后受者的代谢性骨病。
（参考文献　略）

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：菅天琦,刘致中.肾移植术后肾性骨病的临床研究进展[J].中华器官移植杂志,2021,42(5):317-320. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20210108-00013.

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肾移植术后矿物质和骨异常
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器官移植后骨质疏松症
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