华西：肾移植受者术后妊娠的回顾性队列研究

大光

　　四川大学华西医院纳入2013年3月至2020年2月受孕的25例肾移植受者进行回顾性研究，总结肾移植后妊娠管理的经验。结果表明肾移植受者术后妊娠的合并症风险尽管高于普通人群，但总体风险可控。严格筛选备孕受者、调整免疫抑制药物、孕期和围分娩期的多科协作是安全妊娠分娩的重要保证。


　　一、研究对象
　　纳入2013年3月至2020年2月在四川大学华西医院肾移植后妊娠的成人受者25例。所有数据收集截至2021年3月。
　　肾移植受者符合下列标准且有妊娠意愿者可备孕：移植超过2年；肾功能正常、稳定；无蛋白尿（怀孕意愿强烈者标准放宽为24h尿蛋白＜0.3g）；1年内没有排斥反应的发生；免疫抑制剂剂量稳定；无移植肾积水；无巨细胞病毒或多瘤病毒感染。
　　符合要求的受者，首先经妇产科医师评估是否适合妊娠，然后将霉酚酸类药物调整为硫唑嘌呤，起始剂量100mg/d，在2～4周内降至50mg/d，每个月监测肝肾功能，3个月内无异常即可备孕。
　　成功怀孕后，在移植医师处每个月随访1次，妇产科孕期管理按《孕前和孕期保健指南》进行并在孕后期酌情增加随访次数。
　　对照组根据分娩时年龄、身体质量指数（BMI）、分娩方式与移植组进行3∶1配对，妊娠前有确诊的高血压、糖尿病、免疫缺陷性疾病、肿瘤、自身免疫病、临床或者血清学证实的病毒感染、孕期使用抗生素超过7d的孕妇予以排除，共纳入75例非移植孕产妇。
　
　　二、结果
　　（一）移植组与非移植组孕产妇一般临床资料
　　移植组25例受者怀孕26次，其中1例首次为意外怀孕，未调整药物，怀孕1个月后流产。其余25次受孕后均产下健康单胎婴儿。18例受者为初次怀孕（18/25，72%），5例为第2次怀孕，2例为第3次怀孕。移植组所有受者均为初次肾移植，移植时年龄为(25.6±3.2)岁（18～31岁），妊娠距肾移植时间为(54.0±23.1)个月（34～109个月）。
　　与非移植组相比，移植组的孕产妇分娩年龄[(30.6±2.7）岁比(29.9±2.5)岁，P＝0.99]、BMI[(25.6±3.2)kg/cm2比(26.2±3.1)kg/cm2，P＝0.99]，差异无统计学意义。92%（移植组：23/25；非移植组：69/75）的产妇分娩方式为剖宫产，其余为顺产。（表1）



　　（二）新生儿结局及生长发育情况
　　移植组25例新生儿均为单胎、活产，其中75%（20/25）为早产，28%（7/25）为低体重儿。平均出生体重为(2785.3±591.2)g，身长为(46.8±2.9)cm。新生儿出生1、5、10min Apgar评分1例为8分、8分、9分，1例为7分、9分、10分，其余均为10分、10分、10分。新生儿出生后1、3、6个月平均体重为(3.9±0.7)kg、(6.4±1.1)kg、(7.7±1.6)kg，平均身高为(52.7±3.0)cm、(60.1±2.1)cm、(65.0±5.5)cm，出生后6个月内生长发育达到2009年国家卫生部发布的《中国7岁以下儿童生长发育参照标准》。
　　非移植组新生儿平均出生体重为(3329.1±331.4)g，身长为(50.1±1.2)cm，出生1、5、10min Apgar评分均为10分、10分、10分。
　　（三）移植组与非移植妊娠期合并症的发生率
　　移植组与非移植组妊娠时间分别为(254.1±10.5)d和(276.3±6.0)d（P＝0.25），孕期体重分别增加(12.5±4.7)kg和(13.8±2.5)kg。两组母亲均为自然受孕。
　　肾移植组受者妊娠期出现羊水过多1例，胎盘早剥1例，胎膜早破4例，妊娠期高血压疾病共6例（24%），包括子痫前期5例（重度2例），妊娠高血压1例，妊娠期糖尿病3例（12%，White's分级A1级2例，A2级1例），妊娠合并心脏病1例，妊娠肝内胆汁淤积症2例（重度1例），无产后伤口感染的发生。与非移植组相比，移植组总体并发症发生率显著增加（40%比20%，P＝0.046），尤其是子痫前期（P＝0.001）。（表2）



　　（四）移植组和非移植组妊娠期肾功能变化
　　移植组患者怀孕前移植肾功能均正常[肌酐：(77.84±17.45)μmol/L，其中23例尿蛋白阴性，2例尿蛋白＜0.3g。妊娠中期血清肌酐水平较怀孕前有所降低(74.26±28.9)μmol/L，与孕前相比P＜0.001，妊娠晚期增加为(85.10±26.84)μmol/L，与孕前相比P＝0.019]，但在产后3个月恢复至孕前水平，孕期血清肌酐变化趋势与非移植组一致。
　　1例移植受者怀孕4个月时发生肾积水，定期监测未加重故未予特殊处理，产后1年恢复。
　　所有受者孕期及产后半年内未发生排斥反应，移植肾功能稳定。
　　移植组孕前仅2例受者存在蛋白尿1+，孕晚期28%（7/25）受者尿蛋白1+，8%（2/25）为2+，4%（1/25）为3+，分娩半年内下降至阴性（5/10）或1+（4/10）。1例受者产后3个月尿蛋白4+，行移植肾穿刺活检诊断为IgA肾病，积极治疗后尿蛋白降至1+，血清肌酐正常。
　　非移植组孕晚期18.7%（14/75）孕妇出现新发蛋白尿，12%（9/75）为1+，5.3%（4/75）为2+，1.3%（1/75）为3+，分娩3个月后2例产妇24h尿蛋白定量超过正常值，其余产妇恢复正常。（表2）
　　（五）移植组怀孕前后药物调整及浓度变化
　　移植组受者怀孕前均服用他克莫司、霉酚酸、激素三联免疫抑制剂，备孕前由霉酚酸类换为硫唑嘌呤，替换至怀孕时间为(5.30±5.38)个月。1例受者因持续蛋白尿在怀孕第5个月自行停用硫唑嘌呤并换回霉酚酸类药物，其余均在分娩后换回。
　　怀孕前3次他克莫司浓度为(4.98±0.99)μg/L，孕期浓度呈下降趋势。受者需要增加他克莫司剂量以维持浓度水平，怀孕晚期的剂量平均为怀孕前的1.8倍，在产后1个月恢复到孕前水平。


　　三、讨论
　　肾脏移植的目的不仅是使受者恢复健康，提高生活质量也具有同样重要的意义。对不少女性而言，怀孕生产是难以取代的人生目标，在风险可控的情况下应该得到支持。
　　本组25例26次怀孕，除1次非计划妊娠出现流产外，25例受孕者均产下健康胎儿，受者产后肾功能恢复正常，结果显著好于国内既往报道。良好的效果主要得益于免疫抑制药物的进步、既往经验积累、怀孕时机的选择以及严密的多科随访体系。
　　美国移植协会建议移植后1年以上、1年内无排斥反应、肾功能良好、免疫抑制剂剂量稳定才可以考虑怀孕。Rose等研究了729例移植后怀孕的受者，发现移植后2年内怀孕与移植物丢失增加有关。我们研究纳入的25例受者均在移植2年之后，且有较为严格的备孕标准。备孕前与受者及家属充分沟通，使其了解风险，同时使受者得到家人更多的关怀及情感支持。孕期和围分娩期由产科、移植科、肾内科、新生儿科医师团队协作管理，共同保障移植患者安全妊娠分娩。
　　本研究中40%的移植后孕产妇有妊娠并发症和胎儿附件异常，包括子痫前期、妊娠期糖尿病、妊娠合并心脏病、妊娠肝内胆汁淤积症、胎盘早剥和胎膜早破。20%的受者发展为子痫前期，非移植组仅为4.2%。
　　移植受者妊娠期糖尿病发生率较高，可能与他克莫司和泼尼松等免疫抑制药物的使用有关。对16项研究进行的荟萃分析中发现，肾移植受者妊娠期糖尿病的发病率为8%。在我们的研究中，移植组12.5%的受者出现妊娠期糖尿病，但在分娩后均恢复正常。
　　肾移植后受者血清肌酐在妊娠中期有所降低，妊娠晚期增加，这一变化趋势与非移植组孕妇一致，也与既往文献报道相似，移植组受者血清肌酐在产后3～6个月恢复。怀孕后期肾功能下降与总体负荷增加有关，中期的改善可能与活动量减少、肾内血管扩张、肾有效血流量增加相关，这与正常人群中观察到的变化相似。
　　蛋白尿在移植后妊娠受者中发生率较高，尤其是妊娠晚期，且发生蛋白尿的受者更可能患子痫前期，故应密切监测血压和蛋白尿，妊娠晚期可酌情增加监测频率。
　　怀孕前的严格筛选可能有助于减少孕期蛋白尿的发生，美国移植协会对肾移植受者的备孕建议是无蛋白尿或者24h蛋白尿＜0.5g。我们25例受者中23例在怀孕前无蛋白尿，2例蛋白尿长期稳定于＜0.3g，此2例受者在整个妊娠期蛋白尿未明显增加，分娩后1例转为阴性，另1例维持孕前水平。尚需更多研究对怀孕前的蛋白尿标准及妊娠期蛋白尿的防治深入探讨。
　　目前认为多数常用免疫抑制剂不会增加出生缺陷而相对安全，包括环孢素A、他克莫司、硫唑嘌呤以及激素。
　　美国移植妊娠注册系统的数据显示，霉酚酸类药物可以增加自发流产和出生缺陷。我们25例受孕者均在备孕时将霉酚酸类药物转换为硫唑嘌呤，其中1例在孕5个月因蛋白尿自行换回霉酚酸类药物，结果顺利生产健康婴儿，其原因可能与转换时机超过胎儿发育最关键的前3个月有关。另1例意外受孕者未转换药物出现流产。
　　与既往报道相似，我们的受者在妊娠后普遍出现他克莫司浓度下降，可能与妊娠期细胞色素P4503A活性增强、水钠潴留以及药物代谢动力学改变有关。他克莫司的浓度变化可能增加排斥反应的发生风险，必要时超声引导下的穿刺活检可能有助于诊断。本组受者至少每个月1次进行移植医师随访和药物调整，未出现排斥反应。分娩后他克莫司浓度很快上升，仍需及时随访调整药物剂量。
　　总之，我们的研究表明，肾移植受者术后受孕的合并症风险尽管高于普通人群，但总体风险可控，严格筛选备孕受者、免疫抑制药物调整、孕期和围分娩期的多科协作是安全妊娠分娩的重要保证。
　　本研究为回顾性研究且样本量较少，尽管按照我们的备孕标准，受孕者都能顺利生产，但诸多因素仍需在前瞻性研究中进一步探索，包括备孕前的活检、HLA抗体检查是否能增加肾移植后妊娠的安全性等。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：冯晓冰,徐婷婷,宋涂润,钟强,殷赛福,范钰,黄中力,林涛.肾移植受者术后妊娠的回顾性队列研究[J].中华器官移植杂志,2021,42(05):269-273. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20210405-00120.


【链接】


湘雅三：肾移植术后妊娠受者全程健康管理经验
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女性肾移植患者术后妊娠的相关问题思考
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肾移植术后妊娠的风险评估
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