肾移植受者长期管理的要点和难点

大光

肾移植受者是特殊的慢性疾病患者群体，易出现排斥反应、感染、心血管疾病、肿瘤、原发疾病复发等并发症，术后的长期管理是一个系统工程，涉及多个方面，很多问题依然给临床带来困难，需继续不断探索。

肾移植受者长期管理的要点和难点
作者：武小桐、李宁
作者单位：山西省第二人民医院肾移植中心
来源：《中华器官移植杂志》 2021年5月第42卷第5期

　　肾移植受者是特殊的慢性疾病患者群体，易出现排斥反应、感染、心血管疾病、肿瘤、原发疾病复发等并发症，对其进行长期管理具有重要意义。

　　一、提高依从性是肾移植受者长期管理中的基本要素
　　如何提高依从性是肾移植受者长期管理中的基本问题。首先，培训和监督肾移植受者记录自我监测日记和定期进行服药依从性评估，有利于提高其疾病自我管理能力。其次，优化药物管理，例如通过更改缓释剂型来减少服药次数、邀请受者共同参与治疗决策、减少用药方案的复杂性，有利于提高受者的依从性和临床结果。再次，重视改善肾移植受者对待疾病的态度，给予适当的心理疏导，及时转换其消极应对方式，有助于提高就医依从性。
　　此外，长期对肾移植受者及其家属进行健康教育，有利于提高其对疾病的认识和对治疗方案的接受。

　　二、肾移植受者长期管理中常见并发症的防治
　　1．排斥反应的防治：
　　建立肾移植受者免疫状态的实时监测、识别与评价体系，有助于排斥反应的早期发现。
　　积极治疗T细胞介导的排斥反应（TCMR）、定期进行供者特异性抗体（DSA）检测、抑制移植后新生DSA产生和及时清除或降低已有DSA，可有效预防抗体介导的排斥反应（ABMR）的发生。
　　当移植肾穿刺病理诊断为活动性ABMR时，应结合其临床表现和治疗成本/获益比，综合制定方案。由于使用静脉注射免疫球蛋白、血浆置换和利妥昔单抗等措施都未被循证医学证明能明显改善活动性ABMR的预后，而医疗成本和感染风险同时增加，此时治疗目标应以控制蛋白尿、降低组织学急性损伤评分和DSA水平以及稳定肾小球滤过率为主，建议选择以他克莫司为主的免疫抑制剂方案并维持较高的血药浓度，还要注意减少药物肾毒性。
　　近年来，随着组学（Omics）技术、细胞外囊泡（EVs）和供者来源游离DNA（dd-cfDNA）等非侵入性检验技术的不断发展，新型生物标志物与传统组织学的整合将对排斥反应的更早期诊断和改善预后提供帮助。
　　2．原发肾病复发的防治：
　　随着对原发肾病机制的深入研究、自体肾和移植肾穿刺病理的广泛应用、生物基因检测技术的不断研发，移植后肾病复发的诊断率大幅提高。其复发风险取决于原发肾病的类型，复发率、复发时间、复发后疾病进展和预后差异较大。IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）、膜性肾病（MN）是肾移植后最常见的复发性肾小球疾病，在长期管理中应进行监测和评估，制定有效预防措施，一旦复发要采取针对性的治疗策略。
　　行双肾切除术以消除持续的抗原刺激对预防原发肾病复发并无益处，而移植前疾病的缓解、适宜的透析时间、至少6个月的血清学抗体阴性以及科学的免疫抑制剂方案等措施可能会降低复发的风险。
　　3．感染的防治：
　　最常见的感染常发生在术后6个月内，多由免疫过度抑制引起，随着移植时间的推移，感染率逐渐下降。
　　近来发现，胃肠道微生物群的变化可能在移植相关感染的发病机制中起到关键作用，但相关证据较少，还需进一步研究。
　　宏基因组二代测序技术（mNGS）对于发热待查或高度怀疑感染而临床表现滞后的免疫抑制受者可有效检出各类病原微生物，对临床有所帮助。本期收录了张江伟等《基于宏基因组二代测序技术检测肾移植术后肺部感染的病原学研究》，结果显示利用mNGS可更加高效寻找肾移植术后肺部感染的病原体，从而达到精准化治疗，减少了费用，提高了治愈率。
　　本期收录了成富民等的《单侧儿童供者供肾用于成人受者移植效果探讨》，指出儿童单侧供肾移植可为成人尿毒症患者提供良好的移植效果，但肺部感染是较突出的不良反应，提示儿童供肾往往匹配体重较轻的成人受者，对于这类基础体质较弱、应对感染能力较差的受者应加强感染的监测和预防。
　　在肾移植受者的长期管理中应重视感染预防措施的实施，包括巨细胞病毒和耶氏肺孢子菌感染的预防性用药、适宜的疫苗注射、定期进行免疫评估、及时调整免疫抑制方案和做好受者的健康教育，通过加强个人防护和培养良好的生活习惯预防感染的发生。
　　4．心血管疾病的防治：
　　虽然移植后肾功能的部分或完全恢复能改善术前尿毒症心肌病，使大多数受者的射血分数随着时间的推移逐渐较移植前提高，但总体移植后心血管疾病（CVD）死亡率仍明显高于普通人群，包括活体肾移植受者。
　　目前已证实，他汀类药物可减少肾移植受者的心血管事件；血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可能使主要心血管事件在10年内减少。
　　移植后糖尿病（PTDM）使CVD死亡风险增加，移植后早期胰岛素治疗可减少PTDM。DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂在肾移植受者中使用安全有效且耐受性好，但抑制SGLT2或GLP-1是否能够降低CVD仍未确定。
　　使用阿司匹林或新型抗凝剂并未显示出与受者房颤或动脉粥样硬化病变相关的血栓事件有益的效果。
　　戒烟可使肾移植受者受益，必要的减肥手术与良好的临床结果相关。
　　在移植后的长期管理中，对移植受者肥胖、高血压、高血糖、高血脂、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症、矿物质和骨异常以及不良生活习惯进行临床干预，有助于将受者CVD不良临床结局降至最低。
　　5．肿瘤的防治：
　　肾移植受者肿瘤发生率增加与慢性肾脏病、病毒感染、免疫抑制剂的使用、透析时间、移植时年龄、镇痛剂和马兜铃酸服药史等相关。我国肾移植术后新发恶性肿瘤以泌尿系统、胃肠道系统及血液系统恶性肿瘤最常见。
　　需要注意的是，在越来越多的老年供者供肾和移植物存活率增加的情况下，移植肾肿瘤采用部分移植肾切除术还是根治性移植肾切除术很可能成为临床面临的越来越多的问题。
　　对于移植后罹患癌症的受者应如何调整免疫抑制药物，目前还没有标准方案，临床多采用包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）在内的免疫抑制剂方案，但是任何调整都应与排斥反应或移植肾功能恶化的风险相平衡。目前尚不确定含有mTORi的免疫抑制方案是否能长期减少移植受者的新发癌症。
　　由于大多数化学治疗药物本身具有免疫抑制作用，因此对接受全身化学药物治疗的受者减少免疫抑制剂应是可行的。
　　在移植后的长期管理中，应定期进行有效和高效的肿瘤筛查、定期评估免疫状态，尤其对高龄、移植年限较长、术前有肿瘤史和致癌病毒感染的肿瘤高危受者，做到早期诊断。
　　综上，肾移植术后各种并发症的出现常与免疫抑制剂的使用相关，针对不同受者采用个体化免疫抑制方案是移植领域长期研究的主要课题。

　　三、肾移植受者的生育管理
　　男性肾移植受者的性功能往往可以恢复至正常水平，在医师的指导下于移植后1～2年生育子女是安全的，并且生育子女的健康状况和智力水平通常无异常。
　　女性肾移植受者由于妊娠时生理的改变会对移植肾和受者产生巨大的影响，且免疫抑制剂亦对胎儿的生长发育产生危害，故受者会面临更高的流产、先兆子痫、高血压和蛋白尿等风险。近来多项研究显示，女性肾移植受者妊娠的并发症发生率虽然较高，但对移植肾的影响较小且可控；活产率为72. 9% ，对新生儿的影响主要体现在近期（早产、出生低体重），对远期生长和智力发育影响不大。
　　妊娠时机选择在移植2年之后还是放宽到1年之后，需根据受者具体身体状况而定。
　　必须强调的是，备孕前至少6周应以硫唑嘌呤代替霉酚酸类药物或西罗莫司，停止血管紧张素受体拮抗剂/ACEI制剂。他克莫司是肾移植术后孕妇的优选免疫抑制剂，但母体对药物剂量的需求可能提高。
　　妊娠期间应由多学科共同管理，合理纠正贫血、高血压、高脂血症等并发症，若出现高危因素应当立即终止妊娠。
　　妊娠后母乳中含有的免疫抑制剂药物浓度是非常低的，新生儿出生后可行母乳喂养。糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）和硫唑嘌呤在哺乳期妇女中可继续使用。
　　本期我们收录了冯晓冰等的《肾移植受者术后妊娠的回顾性队列研究》，结果显示肾移植受者术后妊娠的合并症风险高于普通人群，但总体风险可控，为我国女性肾移植受者妊娠进一步提供了临床经验。
　　总之，肾移植术后的长期管理是一个系统工程，涉及多个方面，很多问题依然给临床带来困难，需继续不断探索。
（参考文献　略）

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：武小桐,李宁.肾移植受者长期管理的要点和难点[J].中华器官移植杂志,2021,42(05):257-259. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20210506-00142.

【链接】

加强肾移植术后管理，提高人、肾长期存活率
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=24518

肾移植术后随访规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87209