移植肾复发和新发局灶节段性肾小球硬化的研究进展

大光

肾移植术后局灶节段性肾小球硬化（FSGS）易复发，且导致移植肾失功风险增加。移植肾复发和新发FSGS的发病机制和治疗方法有所不同。文章就移植肾复发和新发FSGS的发病机制、临床病理表现、治疗和预后的研究进展进行综述。


移植肾复发和新发局灶节段性肾小球硬化的研究进展
作者：朱莹、曾彩虹
作者单位：南京医科大学金陵临床医学院（东部战区总医院）国家肾脏疾病临床医学研究中心
来源：《医学研究生学报》 2021年8月第34卷第8期


0 引言
　　局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是成人及儿童肾病综合征和终末期肾病（ESRD）的常见原因。FSGS为一病理学诊断名词，按病因可分为原发性、继发性和遗传性FSGS。原发性FSGS肾移植术后易复发，且导致移植肾失功风险增加。除复发性FSGS外，肾移植术后尚可出现部分新发FSGS，其发病机制与复发性FSGS有所不同。由于自体肾ESRD病因以及供肾中肾小球疾病的情况常不明确，往往难以区分移植后复发、新发或少数供肾来源的FSGS。
　　本文就移植肾复发和新发FSGS的病因或危险因素、发病机制、临床和病理表现、治疗和预后的研究进展作一综述，并将着重介绍FSGS的复发机制及其生物标志物。


1 复发性FSGS
1.1 复发率及复发危险因素
　　原发性FSGS肾移植术后复发率约30%～60%，在曾因FSGS复发导致移植肾失功的二次肾移植受者中可高达86%。
　　FSGS复发大多数出现在移植后前两年，部分可在移植后数小时至数天内复发。
　　影响FSGS复发的危险因素包括：白种人、起病年龄较轻（尤其儿童期起病）、确诊时大量蛋白尿和低血清白蛋白、自体肾FSGS快速进展至ESRD、移植前双肾切除以及既往因复发导致移植肾失功。近期一项多中心研究表明成人原发性FSGS患者发病时年龄较大及肾移植时身体质量指数较低与FSGS复发风险增加有关。
1.2 复发机制
　　目前研究认为一种或多种血液循环因子可能参与原发性FSGS及其移植后复发的发病机制。
　　1972年Hoyer等首次报道了3例肾移植术后蛋白尿和组织学证实复发的FSGS患者。之后研究表明血浆置换或免疫吸附可诱导FSGS患者（尤其复发患者）蛋白尿缓解。实验证明复发性FSGS患者血清可诱导大鼠出现蛋白尿并使离体肾小球对白蛋白的通透性增加。而将复发性FSGS患者的移植肾再次移植给其他非FSGS患者，蛋白尿可迅速缓解，支持循环因子参与FSGS的复发机制。然而，循环因子成分及其在FSGS发病机制中的作用目前尚不明确。既往研究提示其相对分子质量在30 000至100 000之间，可构成免疫球蛋白复合物的一部分，并且可能对半乳糖有较高的亲和力。
　　循环因子常可作为预测FSGS复发的生物标志物，目前报道的“循环因子”主要包括可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）、抗CD40自身抗体、心肌营养素样细胞因子1（CLCF-1）和钙/钙调素依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（CASK）。
　　①可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）。
　　suPAR是目前为止研究最广泛的“循环因子”，由尿激酶受体的糖基化磷脂酰肌醇锚定位点裂解产生，或作为替代转录物从细胞中直接分泌。suPAR主要通过结合并激活足细胞整合素β3引起足细胞损伤和蛋白尿。Wei等研究发现血清suPAR在约2/3原发性FSGS患者中明显升高，并且移植前suPAR浓度可以预测移植后FSGS复发风险。而经免疫抑制治疗后血清suPAR水平降低与临床蛋白尿缓解有关，支持suPAR在FSGS中的致病作用。然而，一些研究提出了相反的观点。Sinha等研究发现血清suPAR不能区分FSGS和其他肾病综合征患者，并且suPAR水平与估算的肾小球滤过率呈负相关。Harel等研究认为移植前血清suPAR水平不能有效预测移植后FSGS复发。动物实验也表明高浓度血浆suPAR沉积于肾小球不会导致蛋白尿增加或足细胞结构改变。目前suPAR和FSGS的相关性存在争议。近期有研究发现给小鼠单独静注suPAR或抗CD40抗体不会直接引起足细胞损伤，但同时给予两者可导致足细胞损伤和蛋白尿。表明suPAR和抗CD40抗体可能存在协同作用引起足细胞损伤，因此suPAR在FSGS发病及疾病进展中的作用还有待进一步研究。
　　②抗CD40自身抗体。
　　2014年Delville等发现一组针对肾小球内抗原（包括CD40，PTPRO，CGB5，FAS，P2RY11，SNRPB2和APOL2）的自身抗体，预测移植后FSGS复发的准确率可高达92%。其中抗CD40抗体升高独立预测FSGS复发风险的准确率最高（78%）。CD40是肿瘤坏死因子基因超家族的一员，CD40与CD40配体相互作用在局部炎症和适应性免疫应答中发挥重要作用。在肾脏中，CD40主要表达于系膜细胞、肾小管上皮细胞和足细胞，阻断CD40与其配体相互作用在移植肾排斥反应和实验性肾小球肾炎模型中具有保护作用。免疫组化分析显示CD40在FSGS患者足细胞表达明显升高而在正常肾组织无表达。Delville等进一步从复发性FSGS患者血清中分离出抗CD40抗体，发现抗CD40抗体可破坏足细胞肌动蛋白骨架并导致suPAR介导的蛋白尿增加，而阻断CD40可以减轻蛋白尿。Doublier等研究发现可溶性CD40配体在FSGS患者中明显升高，并且可激活足细胞上CD40，引起裂孔隔膜蛋白nephrin、podocin表达减少。因此，足细胞CD40与其配体相互作用可能在移植后FSGS复发机制中起重要作用。
　　③心肌营养素样细胞因子1（CLCF-1）。
　　CLCF-1是白细胞介素-6家族的一员，通过半乳糖亲和层析和质谱分离，CLCF-1在复发性FSGS患者血浆中发现。复发性FSGS患者循环中CLCF-1水平比正常对照组高达100倍。Savin等研究发现CLCF-1可引起体外培养小鼠足细胞中nephrin表达减少和肌动蛋白骨架改变。重组CLCF-1或FSGS血清可增加离体大鼠肾小球对白蛋白的通透性，并且可以被CLCF-1单克隆抗体所抑制。CLCF-1通过睫状神经营养因子受体、白血病抑制因子受体和糖蛋白130组成的复合受体发挥作用。受体配体结合可能通过janus激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）通路启动信号转导，从而引起足细胞损伤。Sharma等研究表明JAK2抑制剂或STAT3抑制剂均能阻断CLCF-1或FSGS血清引起的白蛋白通透性增加。上述研究结果提示针对CLCF-1或其受体的抗体和JAK/STAT通路抑制剂可能是治疗原发性和复发性FSGS的新靶点。
　　④钙/钙调素依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（CASK）。
　　新近发现一种可溶形式的CASK与肾移植术后FSGS复发显著相关。CASK是维持上皮细胞极化所必需的膜相关鸟苷酸激酶，通常定位于细胞内，也有研究观察到CASK存在于细胞外。Beaudreuil等在移植肾复发性FSGS患者蛋白A免疫吸附治疗后的洗脱液中检测到CASK，而在对照组中均未发现。进一步研究表明重组CASK可在体外诱导足细胞肌动蛋白骨架重组，突触蛋白和紧密连接蛋白ZO-1重新定位，并可诱导小鼠出现足突融合和蛋白尿。Zhang等最近研究发现单核细胞和M2型巨噬细胞通过外泌体分泌可溶性CASK，以改变复发性FSGS患者的肾小球滤过屏障。此外，研究提示CD98可能是足细胞和肠上皮细胞表面的CASK受体。以上研究结果表明循环CASK参与移植后FSGS的复发机制，但有待于进一步研究与验证。
　　⑤肾移植术后FSGS复发的其他生物标志物包括抗血管紧张素Ⅱ-1型受体（AT1R）抗体、尿载脂蛋白A-Ib（ApoA-Ib）等，目前已有报道但仍需进一步验证。
　　虽然上述“循环因子”在FSGS中的致病作用尚未完全证实，但加强包括循环因子在内的生物标志物的研究，有助于FSGS及其移植后复发的早期诊断，有助于阐明FSGS的发病机制，并有望为原发性和复发性FSGS提供新的治疗靶点。
1.3 临床和病理表现
　　肾移植术后新发蛋白尿是大多数复发性FSGS患者的首发症状，通常表现为肾病范围蛋白尿。
　　按移植后复发时间可分为早期复发和晚期复发，前者在移植后数小时至数天内即出现肾病范围蛋白尿，伴有不同程度的移植肾功能下降，后者在移植后数月至数年内发生，进展相对缓慢。
　　复发性FSGS早期肾活检光镜下肾小球基本正常，电镜下足突广泛融合。足突融合最终演变为足细胞脱落和节段硬化，光镜下最早的组织学改变出现在移植后2周左右。根据哥伦比亚分型，自体肾FSGS可分为五型：塌陷型、顶部型、细胞型、门部型和经典型。各型在移植肾复发性FSGS中均可出现，但移植前后FSGS病理分型之间无明显相关性。
1.4 治疗和预后
　　复发性FSGS的治疗主要包括血浆置换和免疫吸附、环孢素A、抗CD20单抗等。
　　血浆置换（PE）清除复发性FSGS患者体内“循环因子”是目前推荐的治疗手段。利妥昔单抗（RTX）通过与足细胞鞘磷脂磷酸二酯酶酸样3b（SMPDL-3b）蛋白结合，对足细胞肌动蛋白骨架起保护作用。多项研究表明PE联合或不联合RTX治疗复发性FSGS有效，尿蛋白完全或部分缓解率约60%～80%。然而对于肾移植术前使用PE和/或RTX预防性治疗的疗效存在争议。部分研究显示移植前预防性治疗可以降低FSGS复发风险。Alasfar等研究认为移植前预防性治疗不能降低FSGS复发率，但在一定程度上可以改善预后。
　　奥法木单抗（人源化抗CD20单抗）治疗移植肾复发性FSGS已显示出一定的有效性和安全性，有待于随机对照试验进一步验证。
　　Yu等首次报道阿巴西普（B7-1阻断剂）可通过维持B7-1（CD80）阳性足细胞中整合素β1活化而降低蛋白尿，并成功诱导4例RTX耐药的复发性FSGS患者蛋白尿缓解，但后续研究显示阿巴西普治疗移植肾复发性FSGS疗效不佳。
　　Alhamad等近期研究发现促肾上腺皮质激素类似物凝胶治疗PE和/或RTX无效的移植肾FSGS有一定疗效，可诱导50%患者蛋白尿缓解。
　　由于部分对治疗无反应的患者移植肾丢失率较高，FSGS复发患者的移植肾失功风险较未复发患者增加约5倍。FSGS复发患者的5年移植肾存活率约为52%～57%（未复发患者约为83%）。


2 新发FSGS
2.1 病因及发病机制
　　FSGS是肾移植术后新发肾小球肾炎中最常见的病理类型之一。目前关于移植肾新发FSGS的研究较少，其发病机制尚不完全明确。
　　移植肾肾单位丢失或肾单位数量较少（供受者肾大小差异）引起残余肾单位中肾小球代偿性高滤过可能与新发FSGS的发病有关。高血压、糖尿病、移植肾排斥反应、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性、BK病毒或细小病毒B19感染，以及其他导致有效肾单位减少的因素均可能参与移植肾新发FSGS 的发病机制。
　　接受大剂量西罗莫司治疗的肾移植受者中也有新发FSGS的报道。西罗莫司（mTOR抑制剂）可使血管内皮生长因子合成减少和蛋白激酶B磷酸化降低，还可引起足细胞中WT1基因和蛋白表达呈剂量依赖性降低而影响足细胞的完整性，进而引发蛋白尿。因此，移植肾新发FSGS中可能有继发因素存在，而肾移植术后是否存在针对足细胞的免疫损伤导致新发FSGS有待于进一步研究。
2.2 临床和病理表现
　　新发FSGS通常在肾移植1年后出现，临床表现为不同程度的蛋白尿、高血压和移植肾功能下降。
　　与复发性FSGS相比，新发FSGS出现相对较晚，蛋白尿较少，但仍有赖于自体肾和供肾活检加以鉴别。
　　新发FSGS足突融合程度较轻，病理分型以经典型和门部型较多见。随病因不同新发FSGS可伴有不同程度的肾小球高压及高滤过损伤、排斥反应、CNI肾毒性（小动脉中膜滴状透明变性和间质条纹状纤维化）以及肾小管间质慢性病变等病理表现。
2.3 治疗和预后
　　移植肾新发FSGS的治疗主要包括降低蛋白尿和去除可能的致病因素（如CNI或mTOR抑制剂减量、控制血压和血脂），以延缓移植肾功能进行性恶化。更加积极的治疗（类似于复发性FSGS）也可考虑，但目前尚缺乏足够的证据支持。新发FSGS患者发生移植肾失功后可考虑再次接受肾移植，但应尽可能去除或减少引起新发FSGS的潜在致病因素。
　　移植肾新发FSGS患者的预后较差，尤其是伴有肾小管萎缩和间质纤维化的患者，5年移植肾存活率约为40%。


3 结语
　　移植肾复发和新发FSGS的发病机制有所不同，治疗上也存在差异。
　　一种或多种循环因子引起足细胞损伤和蛋白尿是FSGS复发的主要机制，而移植肾有效肾单位丢失导致残余肾单位代偿性高滤过可能与新发FSGS有关。循环因子成分及其在FSGS复发中的作用目前尚不明确，新发FSGS的病因及发病机制也有待于进一步探索。
　　无论移植肾复发或新发FSGS，两者的预后均较差。因此，充分了解肾移植术后FSGS的流行病学和临床病理特点，积极探索移植肾复发和新发FSGS的发病机制，有助于疾病的早期诊断与治疗，有望为移植肾FSGS提供新型治疗方法，从而提高移植肾的长期存活率。


参考文献　略
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：朱莹,曾彩虹.移植肾复发和新发局灶节段性肾小球硬化的研究进展[J].医学研究生学报,2021,34(08):861-865.


【链接】


移植肾局灶节段性肾小球硬化的临床病理特征及预后
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87736


成人肾移植后局灶节段性肾小球硬化症的复发情况
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87014


肾移植术后局灶节段性肾小球硬化复发的研究进展
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86615


王继纳：浅谈肾移植术后局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）的复发
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86615


张龙：细说FSGS与肾移植
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87493


DUET II期研究结果公布，Sparsentan治疗局灶节段性肾小球硬化（FSGS）取得重要进展
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85485

大光

肾移植术后复发性局灶节段性肾小球硬化的研究进展
作者：黎艳培、董建辉
作者单位：中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院器官移植科　广西移植医学重点实验室　广西移植医学工程技术研究中心
来源：《中华器官移植杂志》 2021年第42卷第8期


　　局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是原发性肾小球肾炎常见的病理类型之一，目前尚无特效的治疗方法，约50%的患者在5～10年内进展至终末期肾脏病，即使在肾移植后FSGS仍有很高的复发率，复发性FSGS可导致早期的移植肾功能丧失，治疗困难。
　　Francis等从澳大利亚和新西兰透析及移植登记处获取了从1992年至2011年经活检证实为原发性FSGS的共736例肾移植受者，其中FSGS复发率为76%，活体肾移植较尸体肾移植中位移植肾存活率高（14.8年比12.1年），复发性FSGS及未复发性FSGS5年移植肾存活率分别为52%及83%。
　　在近期的一项国际多中心回顾性队列研究中，收集了2005年至2015年15家移植中心11742例成人肾移植受者数据，共纳入了176例经病理证实原发肾病为特发性FSGS的受者，其中57例受者肾移植术后复发FSGS，复发率为32%，复发受者中，39%的受者在5年内移植物功能丧失。在该队列研究中，45%的二次肾移植受者因FSGS复发而导致移植肾功能丧失，而100%的三次肾移植受者因FSGS复发而导致移植肾功能丧失。
　　儿童数据方面，北美儿童肾移植协作研究收集了1987～2001共338例原诊断为FSGS的受者，移植术后导致17%的活体供肾及14%的尸体供肾功能丧失。与其他原因的移植相比，FSGS受者的移植物存活率明显降低，FSGS受者的5年移植物存活率为81%，而非FSGS受者的5年移植物存活率为88%。在肾移植儿童受者中，移植物结局的差异更为明显，FSGS儿童受者5年移植存活率为68%，而非FSGS儿童受者为93%。


　　一、肾移植术后FSGS复发的危险因素
　　研究表明，儿童（年龄小于15岁）、高龄、严重的蛋白尿、快速进展至终末期肾脏病、非黑种人、低或高体重指数、自体肾切除、复发后再次肾移植等是复发性FSGS的危险因素。
　　另一方面，遗传相关的FSGS被认为是低复发风险，在与FSGS发病相关的多个突变基因中，NPHS2是最受瞩目的，NPHS2定位于染色体1q25-31，编码足细胞裂孔膜蛋白，该基因的突变是引起遗传性FSGS最常见的原因之一，纯合突变往往引起家族性激素抵抗型肾病综合征，这类型的患者往往快速进展至终末期肾脏病阶段，但有意思的是，此类患者在肾移植术后FSGS的复发率极低。在一项国际研究中，调查了83例至少接受一次肾移植的儿童FSGS受者，基因分析显示11例FSGS受者存在NPHS2基因纯合突变或杂合突变，这11例受者中无一人在肾移植术后复发FSGS，而无该基因突变的受者复发率则高达45%，该结论同样被其他人的研究所证实。NPHS2基因突变导致肾移植术后FSGS低复发率的具体机制目前尚不清楚，因基因突变引起的FSGS在肾移植术后复发率低，该发现或可应用于临床预测FSGS患者在肾移植术后复发的风险。
　　因此，对于原发病为FSGS的肾移植受者，术前评估相关危险因素，必要时行基因检测对于评估术后复发具有重要意义。


　　二、肾移植术后复发性FSGS的病理改变
　　在病理改变方面，肾移植术后复发性FSGS早期通常表现为足细胞病变，足突消失，但无明显的局灶性硬化，随着疾病的进展可逐渐演变为足突融合，在肾移植术后2～6个月的移植肾连续性病理切片中发现，病变逐渐发展为肾小球节段性损害、足突分离、上皮增生以及毛细血管泡沫细胞形成。因此，早期行电镜检查有助于观察到足突广泛融合，如出现上述情况，应考虑行移植肾重复肾活检。
　　国外多中心研究对19例FSGS患者的24次肾移植术后FSGS复发进行了病理分型，结果发现81%的复发的病理类型和原肾相同，同时也存在转型的病例，其中4例由经典型转变为塌陷型，2例塌陷型转变为经典性，1例细胞型转变为经典型，没有发现细胞型和塌陷型之间互相转变。Canaud等对77例自体肾诊断为FSGS或特发性肾病综合征并行肾移植的受者进行了回顾性的研究，其中25例术后出现FSGS，仅3例受者FSGS病理分型相同，结论认为病理分型对于预测复发和预后没有意义。


　　三、肾移植术后复发性FSGS的发病机制
　　FSGS可在肾移植术中开放循环后即刻复发，强烈提示循环中存在致病因子，血浆置换对术后复发性FSGS治疗有效进一步支持发病机制中循环因子参与的假设。最为著名的是Gallon等的病例报道中，1例既往诊断为原发性FSGS的受者在移植术后第二天即出现大量蛋白尿（＞10g/24h），经病理活检明确为复发性FSGS，虽然术前及术后积极进行了血浆置换，但最终因疾病进展行移植肾切除术，切除的供肾二次移植给了1例66岁2型糖尿病肾病的尿毒症受者，术后该受者肾功能恢复良好，尿蛋白明显减少，移植肾活检提示病理较前改善，该病例强烈支持FSGS受者循环中存在致病因子。另外病理结果也提示在肾小球形成瘢痕之前是可以逆转的。该结果在动物实验中同样也可被验证，将健康大鼠肾脏移植入FSGS大鼠模型中可引起移植肾FSGS，而将FSGS模型鼠肾脏移植入健康大鼠体内，蛋白尿及病理损伤获得缓解。
　　在众多致病因子中，研究较多的是可溶性尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（suPAR）。
　　复发性FSGS主要的病理特点是足细胞的损害，Wei等给Plaur-/-（uPAR基因敲除）小鼠静注不同剂量的重组型suPAR，结果发现静注20μg或以上剂量的suPAR小鼠24h后出现蛋白尿，同时病检观察到足细胞显著的suPAR沉积，进一步发现足细胞上β3整合素的活化与suPAR剂量呈正相关，而低剂量suPAR注射小鼠未观察到蛋白尿及suPAR的沉积。接着该研究小组将野生型小鼠的一边肾脏切掉，移植入Plaur-/-小鼠的一边肾脏制成模型，予注射低剂量的LPS激活单核细胞释放suPAR，24h后发现移植入的Plaur-/-小鼠肾脏有suPAR的沉积，同时在野生型鼠原肾及移植肾均观察到了足突细胞的广泛融合，提示受者内源性的suPAR可引起移植肾的病变，在sPlaur鼠模型中，注射uPAR特异型抗体组较注射IgG抗体组蛋白尿水平、组织病理评分均有明显的改善，提示中和suPAR可改善其导致的肾脏损伤。
　　有研究发现FSGS受者血清suPAR较其他肾病受者血清suPAR明显升高，研究进一步将FSGS分成原发性FSGS、肾移植术后复发性FSGS及未复发性FSGS 3个亚组，结果发现术后复发性FSGS受者组在术前血清suPAR浓度最高，由此提示术前suPAR水平或可预测FSGS术后复发的风险。同样的结论在其他研究中也被证实。然而，在Bock等的研究中，并未观察到FSGS受者、非FSGS受者及健康对照组血浆suPAR水平差异有统计学意义。
　　近期一项研究中，在野生型和uPAR-/-小鼠模型中，即使在注射高剂量重组uPAR的情况下也不会引起蛋白尿、足细胞消失或细胞骨架断裂，注射suPAR仅在野生型小鼠的肾小球内皮细胞而不是足细胞中沉积，而在uPAR-/-小鼠中未检测到有沉积物，该研究同时还评估了重组uPAR对原代培养人足细胞的影响，结果发现uPAR没有导致足细胞损伤。因此suPAR是否在FSGS受者中特异性升高及具有致病作用目前仍存在争议。
　　除了suPAR，另有研究提示抗CD40是参与FSGS的重要致病因子之一。
　　Delville等收集20名经病理确诊为FSGS的ESRD受者肾移植术前的血清标本，其中10例受者在术后复发FSGS，利用蛋白质微阵列芯片技术从9000种抗原底物中最终筛选出10种证实在复发性FSGS受者中较非复发性FSGS受者显著升高的抗体，通过ROC曲线预测术后复发风险，发现7种抗体（CD40、PTPRO、CGB5、FAS、P2RY11、SNRPB2、APOL2）共同预测术后复发的准确率为92%，而单独抗CD40预测的准确率则达到了72%。进一步的实验发现在复发性FSGS受者细胞外的CD40 2个β链区域抗原表位发生改变，免疫组化利用兔多克隆抗体发现在FSGS受者肾脏足突细胞有CD40强染色，而在正常肾脏足细胞未发现有染色。体外实验中，提纯复发性FSGS受者血清中的抗CD40抗体与足突细胞培养可引起足突细胞损伤，使用多克隆CD40抗体阻断剂可部分逆转足突细胞损伤。


　　四、肾移植术后复发性FSGS的治疗
　　（一）血浆置换
　　血浆置换目前是复发性FSGS的一线治疗方案，自1985年首次报道血浆置换成功应用于复发性FSGS，无数的案例证实血浆置换对该疾病不同程度有效。
　　据统计，血浆置换可使70%的儿童受者及63%的成人受者获得缓解。然而有人质疑该数据过于夸大血浆置换的效果，因为多数有良好临床获益的案例为FSGS复发后血浆置换早期的介入。
　　复发性FSGS经典的血浆治疗方案为每周3～4次，每次交换1～2倍的血浆量，共8～12次治疗至病情获得缓解。
　　亦有人提出围手术期积极进行血浆置换有助于预防术后FSGS的复发，Gohh等的研究中，给10例高复发风险的FSGS受者在围手术期进行至少8次的血浆置换，其中4例曾快速进展至终末期肾脏病的FSGS受者无一人复发，6例因复发FSGS导致首次移植肾功能丧失的二次移植受者复发率为50%。
　　近期发表的一篇关于血浆置换治疗肾移植术后复发性FSGS疗效的Meta分析中，共纳入了6项非随机对照研究共117例受者，运用随机效应模型发现，血浆置换使复发性FSGS获得部分缓解或完全缓解的RR值为0.38，提示血浆置换治疗有效，获得蛋白尿缓解的中位治疗次数为9～26次。
　　（二）利妥昔单抗
　　近年来，利妥昔单抗越来越多地应用于肾移植术后复发性FSGS的治疗，并取得令人惊喜的效果。
　　Fornoni等研究了41例具有肾移植术后高复发风险的FSGS受者，其中27例在肾移植术后24h内接受利妥昔单抗（375mg/m2）治疗，结果发现在12个月的随访中，治疗组的蛋白尿发生率较对照组低，估算肾小球滤过率（eGFR）较稳定。同时该研究还发现利妥昔单抗具有保护足细胞SMPDL-3b蛋白并调节酸性鞘磷脂酶的作用，该作用独立作用于清除B淋巴细胞外。
　　在一项多中心回顾性研究中，纳入了19例肾移植术后FSGS复发受者，FSGS复发后利妥昔单抗直接应用或其他传统的治疗方式失败后介入，结果9例受者获得了完全缓解，3例受者获得了部分缓解，对利妥昔单抗治疗有反应的受者与无反应性受者5年移植物存活率分别为100%及36.5%。值得一提的是，其中14例受者在应用利妥昔单抗治疗期间发生了严重的感染，其中16例为细菌感染，4例巨细胞病毒感染，1例卡氏肺孢子虫感染。
　　随着研究发现B71在FSGS受者足细胞上的表达，为阿巴西普应用于肾移植术后复发性FSGS受者提供了依据。在Yu等的研究中，阿巴西普被应用于4例肾移植术后复发性FSGS受者及1例激素抵抗型原发性FSGS受者，对肾移植术后复发性FSGS受者的治疗剂量为10mg/kg，在10～48个月的随访中，尿蛋白均获得显著减少。然而目前使用阿巴西普治疗肾移植术后复发性FSGS的报道仍较少，亦有使用后治疗失败的案例，更多样本量及疗效观察仍需进一步研究。
　　（三）免疫吸附
　　免疫吸附是近年来兴起的一种治疗手段，蛋白A免疫吸附是目前应用最广泛的方式，因蛋白A免疫吸附柱可以循环使用，因此是在血浆置换技术上的改良升级，既不使用到血浆，也提高了受者的耐受性。
　　法国的一项研究选取了12例因肾移植术后早期FSGS复发而接受免疫吸附治疗的儿童受者，8例获得完全缓解，2例获得部分缓解，2例无缓解，然而在治疗3个月后8例儿童受者仍需依赖免疫吸附治疗获得缓解。免疫吸附在成人复发性FSGS疗效方面类似于儿童，但同样大部分受者缓解后仍需依赖于免疫吸附治疗。
　　（四）促肾上腺皮质激素凝胶
　　对于复发性FSGS，促肾上腺皮质激素（ACTH）凝胶是另一可供选择的药物之一。
　　Alhamad等选取了20例移植术后复发FSGS对血浆置换及利妥昔单抗治疗抵抗的受者，其中15例在明确复发时接受过血浆置换，10例曾接受利妥昔单抗治疗，ACTH凝胶治疗后受者尿蛋白肌酐比明显改善，10例（50%）受者获得完全或部分缓解，虽然受者反应不同，ACTH凝胶可能是治疗移植后对血浆置换和利妥昔单抗无反应的FSGS受者的有效方法之一。
　　ACTH凝胶自20世纪50年代开始用于婴儿痉挛，但也被FDA批准用于肾病综合征。然而，ACTH凝胶的使用资料大多局限于原发性肾小球肾炎。ACTH凝胶治疗FSGS的最大经验之一包括24例特发性FSGS，其中91%的受者曾接受过平均2.2种免疫抑制药物的治疗，29%的受者病情得到缓解，大多数受者对激素耐药。这表明ACTH的治疗作用不仅仅是皮质类固醇介导的，还可能通过黑素皮质素1受体（MC1R）15发挥额外的抗炎作用，活化肾小球足细胞表达的MC1R被认为是ACTH凝胶降蛋白作用的机制之一。


　　综上，肾移植术后FSGS复发率高，移植肾长期预后不良，具体的发病机制目前仍不十分明确。肾移植术后复发性FSGS治疗难度大，尽管治疗方式多种多样，并获得了令人惊喜的疗效，但基于研究病例数均相对较少，更大规模及随机对照试验需进一步进行。


参考文献　略


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：黎艳培,董建辉.肾移植术后复发性局灶节段性肾小球硬化的研究进展[J].中华器官移植杂志,2021,42(8):497-500. DOI:10.3760/cma.j.cn421203-20210330-00116-1.