肾移植后人类细小病毒B19和BK病毒双重感染一例

大光

　　肾移植后人类细小病毒B19（HPV-B19）与BK病毒（BKV）感染均好发于术后早期，HPV-B19感染可导致贫血和肾功能损伤，BKV感染主要可引起BKV相关性肾病（BKVAN）及移植肾失功。
　　中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院报道了肾移植后并发HPV-B19和BKV双重感染受者1例。


　　一、患者一般情况
　　受者为42岁男性，2017年9月26日因“慢性肾功能不全尿毒症期”（原发病不详）在本院行心脏死亡器官捐献供肾单肾移植。供受者ABO血型均为O型，HLA错配数5个，受者术前群体反应性抗体阴性，血清肌酐1153μmol/L、血红蛋白127g/L，尿蛋白（++）。
　　术前予抗胸腺细胞球蛋白（ATG）行免疫诱导，术后免疫抑制方案为他克莫司+麦考酚钠（MPS）+醋酸泼尼松。
　　术后恢复良好，本院门诊规律随访，血清肌酐波动范围140～196μmol/L，血红蛋白136～157g/L，尿蛋白阴性。


　　二、诊治经过
　　2019年6月17日复查血红蛋白109g/L，血清肌酐195μmol/L，他克莫司血药浓度谷值6.1ng/mL，尿蛋白阴性，予口服铁剂等对症处理。之后每月复查，血红蛋白波动范围103～117g/L，血清肌酐171～211μmol/L，尿蛋白阴性。
　　2020年1月17日复查血红蛋白降至80g/L，血清肌酐239μmol/L，无黑便，血清铁43.5μmol/L，铁蛋白1863ng/mL，血清叶酸、维生素B12、总胆红素及间接胆红素均正常，尿蛋白阴性，直接和间接抗人球蛋白试验均为阴性，血HPV-B19 DNA＞1×10^8拷贝/mL，HPV-IgM阴性，尿BKV DNA＞5×10^8拷贝/mL，血BKV DNA阴性，血CD4+/CD8+T细胞比值0.72。将他克莫司和MPS剂量分别减少20%和30%。
　　半个月后复查红细胞计数1.24×10^12/L，血红蛋白36g/L，网织红细胞0.2%，白细胞水平正常，血小板430×10^9/L；血清肌酐271μmol/L，临床诊断为“HPV-B19感染相关纯红细胞再生障碍（PRCA），BKV尿症，移植肾功能不全”。停用他克莫司和MPS，改用环孢素和咪唑立宾，输血2次，并予静脉注射免疫球蛋白（IVIG）（400mg/kg/d，连续7d）。
　　IVIG治疗后1周，HPV-B19 DNA转阴，血红蛋白持续上升（最高达92g/L），血清肌酐升至323μmol/L。IVIG治疗后3周，血红蛋白再次下降（最低达67g/L）。骨髓穿刺活检病理结果示红系增生低下。血HPV-B19 DNA＞1×10^8拷贝/mL，尿BKV DNA 3.63×10^8拷贝/mL，考虑系HPV-B19感染复发所致，停用咪唑立宾，醋酸泼尼松用量增至1mg/kg/d，每周递减5mg，至10mg/d维持。此后贫血及移植肾功能持续好转。
　　截至2021年7月22日，最后1次随访时受者血红蛋白123g/L，血清肌酐197μmol/L，尿蛋白阴性，血HPV-B19 DNA阴性，尿BKV DNA 9.13×10^5拷贝/mL。受者IVIG治疗前后血红蛋白、肾功能与病毒载量的动态变化详见图1。



　　三、讨论
　　HPV-B19与BKV感染在人群中普遍存在，首次感染多发生于儿童时期。宿主感染HPV-B19后激活体液免疫应答，产生针对HPV-B19结构蛋白的中和性抗体IgG，清除病毒并获得永久性保护力。而宿主感染BKV后，病毒并不能够被清除，而是长期潜伏于肾小管上皮细胞内，免疫功能正常人群可依赖细胞免疫应答防止病毒激活。肾移植受者由于免疫功能受损，体液免疫应答功能下降，当再次接触HPV-B19时，无法有效清除病毒，导致持续感染或复发；同时，由于受者细胞免疫功能受损，使得潜伏于肾小管上皮细胞内的BKV被激活并大量复制，产生BKV尿症、BKV血症，甚至导致BKVAN。
　　目前，关于肾移植后HPV-B19感染发生率并不明确，文献报道为0～58%。Park等通过多次检测肾移植受者血清HPV-B19 DNA发现，肾移植后HPV-B19 DNA阳性率高达58.7%。在肾移植后感染HPV-B19的受者中，同时合并BKV感染的比例为11.1%～17.9%。本研究中文献分析结果也发现，HPV-B19感染的肾移植受者中有7.0%为HPV-B19合并BKV感染。可见肾移植后HPV-B19感染发生率并不低，应引起关注，同时应注意HPV-B19与BKV双重感染的可能性。
　　实体器官移植受者感染HPV-B19后贫血的发生率可达99%，且贫血程度与病毒DNA载量存在相关性，通常PRCA患者HPV-B19 DNA载量不低于1×10^6拷贝/mL。本例受者确诊为HPV-B19感染相关PRCA时贫血进展迅速且严重，HPV-B19 DNA载量高，与文献报道结果相符。尚未见单纯BKV感染引起贫血的报道。不过，HPV-B19与BKV感染均可引起移植肾功能损伤。HPV-B19感染时可引起移植肾塌陷性肾小球病和移植肾血栓性微血管病，也可能发生由大剂量IVIG引起的不良反应，或合并急性排斥反应等，从而导致移植肾功能受损。BKV感染则可直接引起移植肾局灶性炎症、肾小管坏死、基底膜破坏、肾小管萎缩及移植肾慢性纤维化。但双重感染对移植肾的损伤是否存在协同作用仍不明确，也难以区分具体个案中何种病毒感染的影响更大。本例受者属于肾移植后期发病，血HPV-B19 DNA及尿BKV DNA均升高，但无BKV血症，且在给予IVIG治疗后血清肌酐一过性升高，而停止IVIG后血清肌酐逐渐下降。后期随着HPV-B19的清除，血清肌酐进一步下降并维持稳定，因未行移植肾组织病理检查，病因难以确定，推测单纯BKV尿症导致肾功能损伤的可能性不大，更有可能是IVIG的不良反应和/或HPV-B19感染所致。
　　HPV-B19与BKV单纯感染时的治疗策略相近，均推荐降低免疫抑制强度以及给予IVIG，但也有所区别。HPV-B19感染时推荐一线应用IVIG 400mg/kg/d，连续5d；而BKV感染时则将IVIG作为二线治疗方案，通过中和病毒起辅助治疗作用。HPV-B19感染时免疫抑制剂调整方案尚不统一，而BKV感染时则通常将CNI类药物用量减少25%～50%，或将他克莫司转换为环孢素；若无效，还可将霉酚酸类药物用量减少50%或停用，或将霉酚酸类药物转换为西罗莫司/依维莫司、来氟米特等。
　　目前HPV-B19与BKV双重感染的治疗经验较为缺乏，仅有4篇文献（共4例）较为详细的报道了治疗方案，这4例肾移植受者均应用了IVIG，累积剂量1.2～3g/kg，治疗后临床症状均得到改善。但仅一篇文献提及治疗后血清HPV-B19及BKV DNA载量下降，其IVIG累积剂量为2.5g/kg。在HPV-B19合并其他病毒感染的文献报道中，有多个案例在IVIG累积剂量达2g/kg时，仍未能清除HPV-B19，增加IVIG疗程后血清HPV-B19 DNA才转阴，最终IVIG累积剂量不少于4g/kg。本研究中受者IVIG用量400mg/kg/d，连续7d（累积剂量2.8g/kg），尿BKV DNA载量未见下降，IVIG停药后2周HPV-B19感染复发，提示双重感染时病毒载量大，可能须增加IVIG用量并延长疗程。
　　值得注意的是，HPV-B19与BKV双重感染治疗期间降低免疫抑制强度可能导致受者并发急性排斥反应。此外，他克莫司、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤本身均有导致PRCA的作用。他克莫司还可激活BKV的复制，而环孢素能抑制BKV复制。因此，为在保证免疫抑制强度的同时又避免药物不良反应，本研究中受者将他克莫司转换为环孢素，联合IVIG，HPV-B19快速转阴。发现复阳后果断停用抗代谢类药物，同时增加醋酸泼尼松用量，取得较好的疗效，血红蛋白恢复正常，肾功能有所恢复，HPV-B19 DNA转阴，尿BKV DNA水平下降，且未发生排斥反应。
　　肾移植受者术后出现贫血及肾功能损伤，重组人促红细胞生成素治疗无效时（本研究中病例未使用该药物），应考虑HPV-B19与BKV感染的可能性，及时进行HPV-B19 DNA与BKV DNA检测。并发双重感染时，有可能合并排斥反应及肾功能损伤，治疗过程中也易诱发排斥反应，应注意监测肾功能及HPV-B19 DNA，并及时调整免疫抑制剂剂量。


本文仅供学习交流，完整准确内容请查阅原始文献：高霞,陈显凌,付军明,吴卫真,杨顺良.肾移植后人类细小病毒B19和BK病毒双重感染一例并文献复习[J].中华移植杂志(电子版),2021,15(05):286-290.


【链接】


肾移植患者细小病毒B19感染的诊治进展
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87741


摘读：器官移植受者BK病毒感染和BK病毒性肾病临床诊疗规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87093