2022年末，国务院应对新冠病毒感染疫情联防联控机制对新型冠状病毒（新冠病毒）疫情防控政策作出科学调整后，新冠病毒感染防控进入新阶段。对于免疫抑制的器官移植受者，新冠病毒感染（COVID-19）具有感染率高、入院症状严重和病程延长等特点。同时，器官移植受者长期服用的免疫抑制剂为窄治疗窗药物，易与其他药物产生相互作用导致不良反应增加，尤其是目前对COVID-19疗效较为明确的奈玛特韦/利托那韦。此外，器官移植受者体内炎症反应一定程度上受抑制，发生COVID-19时免疫抑制剂如何调整以及使用免疫抑制剂是否进一步增加COVID-19发生风险等问题尚无明确共识。因此，全国移植药师联盟联合浙江省医院药事管理质控中心基于目前循证医学证据及临床实践，结合抗病毒治疗药物的药学特性，制订了《器官移植受者新型冠状病毒感染入院治疗药物使用建议》，主要关注器官移植受者COVID-19入院治疗中的抗新冠病毒药物及免疫抑制剂，有效保障该群体临床用药安全，提升药物治疗水平。
1 奈玛特韦/利托那韦
1.1 奈玛特韦/利托那韦治疗COVID-19的临床有效性EPIC-HR试验纳入2 246例确诊COVID-19、伴有轻中度症状的患者，以截至第28天发生与COVID-19相关住院或任何原因死亡为主要观察终点；结果显示，奈玛特韦/利托那韦组与安慰剂组达到主要观察终点指标的受试者比例分别为 0.8%和 6.3%，提示奈玛特韦/利托那韦可显著降低COVID-19相关住院或全因死亡风险[1]。
另一项基于真实世界数据的临床研究纳入180 351有重症风险的COVID-19患者，其中2.6%（4737例）使用奈玛特韦/利托那韦治疗，结果显示奈玛特韦/利托那韦可显著降低重症肺炎风险（HR=0.54, 95% CI：0.39~0.75) [2]。此外，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）关于COVID-19的用药指南提示，与接种疫苗相比，使用奈玛特韦/利托那韦对于老年、免疫缺陷以及合并神经系统或心血管疾病的COVID-19患者更有效[3]。
1.2 奈玛特韦/利托那韦治疗COVID-19器官移植受者的临床有效性由于奈玛特韦/利托那韦与免疫抑制剂（他克莫司、环孢素、西罗莫司和依维莫司等）存在显著的药物相互作用，器官移植受者使用此药物的临床研究较少。一项针对发生COVID-19的器官移植受者在门诊使用抗新冠病毒药物治疗有效性的研究共纳入154例受者，使用奈玛特韦/利托那韦治疗28例，索曲维单抗治疗51例，未接受抗新冠病毒药物治疗75例；以30 d内入院和死亡为临床结局指标[4]。结果显示，奈玛特韦/利托那韦组与未接受抗新冠病毒药物组30 d内入院率分别为10.7%（3/28）和30.7%（23/75），差异有统计学意义（P<0.05）；死亡率分别为0和4%（3/75），提示奈玛特韦/利托那韦可降低器官移植受者发生COVID-19后30 d内入院率和死亡风险（校正RR=0.21，95%CI：0.06~0.71）。最近一项回顾性研究纳入25例轻型COVID-19成人器官移植受者，服用奈玛特韦/利托那韦后30天内入院率为16%，死亡率为0[5]。另外一项单中心回顾性研究纳入14例使用奈玛特韦/利托那韦治疗的肾移植受者，在奈玛特韦/利托那韦治疗期间未发生急性排斥反应或死亡，均未进展为病毒性肺炎。与用药前一天相比，用药第7天新冠病毒载量显著降低（P<0.05）[6]。
建议一：对于发生COVID-19的实体器官移植受者，在密切监测免疫抑制剂血药浓度的情况下，使用奈玛特韦/利托那韦可减少COVID-19相关的住院和死亡风险。1.3 奈玛特韦/利托那韦治疗COVID-19器官移植受者的启用时机和疗程器官移植是COVID-19进展为重症的高危因素，因此，对于轻型/中型COVID-19受者，发病≤5 d，在除外禁忌证的情况下，应尽早使用；发病＞5 d，因服用免疫抑制剂可能导致病毒清除时间延长，若出现病情进展或反复，测定新冠病毒核酸Ct值<30者，仍建议使用[7]。
奈玛特韦/利托那韦常规用法疗程为5天。在EPIC-HR研究中，COVID-19患者用药第5天可观察到病毒载量较安慰剂组降低约90%[1]。EPIC-PEP研究结果显示，与安慰剂组相比，服用奈玛特韦/利托那韦 5 d和10 d的成人感染新冠病毒风险分别降低了32%和37%，差异无统计学意义[8]。针对器官移植患者的报道较少。一项单中心回顾性研究观察14例肾移植受者服用奈玛特韦/利托那韦的疗效，其中2例服药5 d后，病毒载量均明显下降，但分别在第21天和第10天迅速反弹，在没有进一步干预的情况下，症状均在几天内迅速缓解，分别在用药第26天和第35天复查新冠病毒核酸为阴性[6]。基于目前数据，建议本药物使用疗程为5天。
建议二：轻型/中型COVID-19器官移植受者，发病≤5 d，在除外禁忌证的情况下，应尽早使用奈玛特韦/利托那韦；发病＞5 d，出现病情进展或入院，测定新冠病毒核酸Ct值<30者，仍建议使用。使用疗程为5天。
1.4 器官移植受者肝肾功能不全时奈玛特韦/利托那韦的剂量调整器官移植受者中合并肝肾功能不全比例较高，在使用奈玛特韦/利托那韦时要注意剂量的调整。奈玛特韦分子量为499.5 D，药物代谢动力学数据显示，与利托那韦联用时，奈玛特韦主要以原型经肾脏排泄，利托那韦主要经肝胆系统清除。轻中度肝功能不全（Child-Pugh分级A或B）患者，不需要调整剂量[9]。严重肝功能不全者因无相关研究暂不推荐使用。
奈玛特韦暴露量随肾功能损伤严重程度的增加而增加，由于缺乏相关研究数据，药品说明书指出，严重肾功能损伤患者[估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<30 mL·min-1·（1.73m2）-1，包括接受血液透析的终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患者]不推荐使用。但有研究报道了4例接受间歇性血液透析的ESRD患者使用奈玛特韦/利托那韦治疗（150 mg/100 mg，2次/d，血液透析当天在给药2~6 h后开始透析治疗），药代动力学研究结果显示其奈玛特韦血药浓度峰值较非ESRD患者高4倍，但未观察到奈玛特韦蓄积，且治疗结束后几天内血浆水平迅速下降[10]。另一项研究纳入8例严重肾功能损伤患者[eGFR<30 mL·min-1·（1.73m2）-1，非透析患者]，发现单次服用100 mg奈玛特韦后24 h平均血药浓度为694.2 ng/mL（超过所需血药浓度292 ng/mL的两倍），但未发生剂量依赖性不良反应[11]。对于肾功能不全患者剂量调整建议详见表1。
  建议三：合并轻中度肝功能不全的器官移植受者使用奈玛特韦/利托那韦不需要调整剂量，严重肝功能不全者不推荐使用；合并肾功能不全者根据eGFR调整剂量。
1.5 器官移植受者常用免疫抑制剂与奈玛特韦/利托那韦的相互作用利托那韦是细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A酶强效抑制剂，可使经CYP3A代谢的免疫抑制剂血药浓度升高，包括环孢素、他克莫司、西罗莫司和甲泼尼龙等。而环孢素、他克莫司和西罗莫司为窄治疗窗药物，这种相互作用可引起明显的免疫抑制剂不良反应。一项对健康志愿者的研究表明，在利托那韦（100 mg，1次/d）的稳定浓度下，环孢素24 h血药浓度（C24）和0时到无限时间的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-inf）分别比不联用时增加了15.8倍和5.8倍，半衰期从7 h延长至25 h[12-13]。利托那韦对他克莫司药代动力学的影响更为明显，联用后他克莫司C24和AUC0-inf分别增加了17倍和57倍，半衰期从32 h延长至232 h。一项利托那韦联合西罗莫司治疗HIV患者的研究推荐西罗莫司剂量减少至1/10~1/20[14]。
因此，对于COVID-19器官移植受者，在密切监测免疫抑制剂血药浓度的前提下，可考虑选择奈玛特韦/利托那韦；若欠缺药物相互作用管理经验或血清浓度监测条件，建议考虑使用其他抗新冠病毒药物。在奈玛特韦/利托那韦用药期间，需调整免疫抑制剂剂量，详见表2。奈玛特韦/利托那韦治疗结束后重新启用免疫抑制剂时，鉴于CYP3A恢复时间的个体差异，建议在2周内进行频繁的血药浓度监测和剂量调整评估。
 建议四：奈玛特韦/利托那韦用药期间，建议在2周内严密监测免疫抑制剂血药浓度，并进行剂量调整评估。
2 莫诺拉韦2.1 莫诺拉韦治疗COVID-19的临床有效性莫诺拉韦对新冠病毒Alpha、Beta、Delta和Omicron变异株均具有活性[3]。一项实时更新的高质量网状荟萃分析研究了莫诺拉韦治疗COVID-19的疗效和风险，综合分析了莫诺拉韦治疗非重症COVID-19的6项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），包含4 827例患者，结果显示莫诺拉韦较标准治疗能一定程度降低死亡率（每1000例减少6例），降低不同风险人群的住院风险（对于低、中、高风险人群，每1000例分别能减少19、33、57例住院），缩短症状缓解时间（平均缩短3.4 d），但对降低机械通气比例则效果不明确，在严重不良反应方面没有差异[3,15]。需要注意的是，这些研究纳入的多为未接种疫苗的患者。另一项RCT 纳入26 411例接种过疫苗且合并高危风险的社区COVID-19患者，其中12 529 例患者使用莫诺拉韦，其余患者接受标准治疗，结果表明莫诺拉韦并未没有降低接种过疫苗的高危COVID-19人群的住院率或死亡率[16]。
2.2 莫诺拉韦药物治疗COVID-19器官移植受者的现状总体而言，莫诺拉韦在器官移植受者中使用的有效性及安全性数据较为有限，目前共检索到4项观察性研究。两项研究关注肾移植COVID-19受者，其中1项为回顾性研究，16例器官移植受者接受莫诺拉韦治疗后24~48 h内症状迅速改善或消失[17]。另一项前瞻性队列研究纳入16例轻症COVID-19（Omicron变异株）肾移植受者，其中9例使用莫诺拉韦，1例病情进展为肺炎并入院治疗[18]。两项研究均未观察到莫诺拉韦治疗的严重不良反应及与免疫抑制剂的相互作用。1项德国开展的多中心研究关注肺移植受者，218例COVID-19受者中，57%使用索曲维单抗，其次是瑞德西韦（21%）和莫诺拉韦（21%），结果显示年龄增高和eGFR<30 mL·min-1·（1.73m2）-1是严重新冠病毒肺炎的独立危险因素，接受不同抗病毒方案的受者临床结局均无显著差异[19]。最后1项研究纳入Omicron变异株流行期间在门诊治疗的122例实体器官移植受者，其中40%（49例）接受莫诺拉韦治疗，20%（24例）接受索曲维单抗治疗，0.8%（1例）接受奈玛特韦/利托那韦治疗，39.3%（48例）未接受抗新冠病毒治疗，治疗后30 d内住院率分别为16%（8/49）、8%（2/24）、0和27%（13/48）[20]。
2.3 莫诺拉韦治疗COVID-19器官移植受者的启用时机及疗程莫诺拉韦适用于发病5 d内的轻、中型且伴有进展为重型高危因素的患者，因此，COVID-19器官移植受者发病≤5 d可使用莫诺拉韦。目前尚无研究报道感染超过5 d使用莫诺拉韦的数据，但在临床诊疗中，发病>5 d启用莫诺拉韦的情况已不少见，其有效性有待进一步研究论证。
在疗程方面，目前药品说明书、WHO指南、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）指南及临床研究中，均推荐莫诺拉韦用于成人剂量为 0.8 g，每 12 小时1次，连续服用5天[3，21-22]。莫诺拉韦给药超过5天的安全性和有效性尚不明确。
此外，针对新冠病毒反弹，一项来自中国香港的大型队列研究分析了12 629例COVID-19患者数据，其中11 688例未使用抗新冠病毒药物，746例使用莫诺拉韦，195例使用奈玛特韦/利托那韦；不同治疗组分别有6（0.8%）、2（1.0%）及68（0.6%）例患者出现病毒反弹，病毒反弹后分别死亡1、0和 12例[23]。该研究认为，在使用抗新冠病毒药物的人群中，病毒反弹不会增加死亡风险，不需要进行额外的治疗。
2.4 器官移植受者肝肾功能不全时莫诺拉韦的剂量调整莫诺拉韦在吸收过程中或吸收后被水解为N4-羟基胞苷（N4-Hydroxycytidine，NHC）。NHC 的摄取和代谢由参与内源性嘧啶代谢的相同途径介导。莫诺拉韦和NHC极少经肝脏代谢，目前尚无数据提示肝功能会影响两者在体内的代谢和清除，药品说明书中已注明不需要根据肝功能调整莫诺拉韦剂量。
同时，莫诺拉韦和NHC亦极少经肾脏消除。在健康受试者中，莫诺拉韦以NHC形式经尿液排泄的剂量比例≤3%。在群体药代动力学分析中，轻度或中度肾功能损害对NHC的药代动力学特征无有意义的影响，尚无研究在eGFR < 30 mL∙min-1∙（1.73m2）-1或正接受透析的患者中评价莫诺拉韦和NHC 的药代动力学特征[18]。小样本真实世界研究结果表明，4例eGFR<30mL·min-1·（1.73m2）-1的肾移植受者和20例血液透析患者使用正常剂量莫诺拉韦耐受性良好，未发生严重不良反应，肾功能也未进一步恶化[18]。根据莫诺拉韦的代谢特征和现有证据，肾功能不全可能不会对莫诺拉韦和NHC的体内清除造成显著影响。因此，在不同程度肾功能不全的患者中，均无需调整莫诺拉韦剂量。
2.5 器官移植受者常用免疫抑制剂与莫诺拉韦合用的管理莫诺拉韦及其水解产物NHC 均不是主要的药物代谢酶或转运体的抑制剂或诱导剂[18]。根据莫诺拉韦和 NHC以上特征及药物相互作用库的检索结果，目前尚无证据提示莫诺拉韦与常用免疫抑制剂（CNI、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、霉酚酸类药物和糖皮质激素等）合用时存在相互作用[24]。在器官移植受者中应用莫诺拉韦的小样本真实世界数据也未提示莫诺拉韦与免疫抑制剂存在显著的药物相互作用[17-18]。因此，无需因莫诺拉韦调整免疫抑制方案，建议合用期间加强对免疫抑制剂血药浓度的监测，根据COVID-19及排斥反应风险等疾病因素调整免疫抑制剂即可。
建议五：COVID-19器官移植受者发病≤5 d可使用莫诺拉韦，不需要根据肝肾功能调整莫诺拉韦剂量。
3 阿兹夫定3.1 阿兹夫定治疗COVID-19的临床有效性 2020年1项纳入普通型COVID-19患者的RCT结果显示，阿兹夫定组（n=10）比对照组（n=10）首次核酸转阴时间明显减少（2.6 d和5.6 d，P<0.05），且安全性良好[25]。阿兹夫定的Ⅲ期临床试验共纳入281例轻度COVID-19患者，结果显示阿兹夫定可缩短核酸转阴时间，并减少第3、5、7天新冠病毒载量（P＜0.001），但并未显著改善患者临床症状[26]。另1项纳入172例中度COVID-19患者的Ⅲ期临床试验结果显示，服用阿兹夫定可以增加患者临床改善评分（0.02 ± 0.15和 0.11 ± 0.31，P<0.05），并可缩短首次核酸转阴时间（6.24 d和 7.94 d，P<0.05）[27]。
3.2 阿兹夫定治疗COVID-19器官移植受者的启用时机及疗程目前已有研究并未限制阿兹夫定的具体启用时机，但研究设计均采用在确诊时即采用阿兹夫定治疗[25]。因此，阿兹夫定治疗启动时机在COVID-19确诊后越快越好，疗程为最多14 d[27-29]。
3.3 器官移植受者肝肾功能不全时阿兹夫定的剂量调整中重度肝功能损伤（参考临床试验入组标准：ALT/AST≥3倍参考值上限，或总胆红素≥2倍参考值上限）患者慎用阿兹夫定治疗[27,29]。
目前关于阿兹夫定用于肾移植受者的临床研究数据较少，已有研究中均排除了肾功能不全（肾小球滤过率＜70 mL/min或血清肌酐超过正常值上限）的患者，因此药品说明书中建议对于中重度肾功能损伤的患者慎用。目前已公开的剂量调整专家建议详见表3[7，29]。
 3.4 器官移植受者常用免疫抑制剂与阿兹夫定的合用管理器官移植受者发生COVID-19时，应根据受者感染及排斥反应风险调整免疫抑制方案。考虑到阿兹夫定为P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）底物及弱效P-gp诱导剂，与免疫抑制剂可能存在相互作用，建议对免疫抑制剂血药浓度进行严密监测[30]。
建议六：器官移植受者COVID-19确诊后，尽早使用阿兹夫定，疗程最多14天；中重度肝功能不全者慎用，肾功能不全者需进行剂量调整；用药期间应加强对免疫抑制剂血药浓度的监测。
4 新冠病毒中和抗体4.1 新冠病毒中和抗体概述新冠病毒中和抗体通过特异性结合新冠病毒刺突蛋白S的受体结合区域，从而抑制S蛋白与宿主细胞表面血管紧张素转化酶2受体的特异性结合，阻断病毒侵入宿主细胞，实现对病毒的中和作用和对宿主细胞的保护作用[31-32]。不仅可以用于治疗COVID-19患者，在部分国家同时获批作为预防性疗法，为易感高危人群提供被动免疫能力[33]。与新冠病毒疫苗相比，其优势在于接受注射后生效时间更短，且对某些无法对疫苗产生足够免疫应答的人群（包括部分老年人和免疫抑制的患者，如实体器官移植受者）同样有效。
目前国内外中和抗体中大多数基于新冠病毒的原始毒株开发。然而，由于新冠病毒谱系持续突变，如Omicron B.1.1.529变异株的刺突蛋白S至少有33个位点突变及缺失[34]，导致病毒抗体逃逸能力呈上升趋势，为中和抗体药物的临床广泛应用蒙上阴霾。国外对同类中和抗体药物的临床使用仍存在争议[3,35]。未来，广泛中和抗体的开发和应用将为应对复杂的新冠病毒突变带来曙光[36]。
国外新冠病毒中和抗体代表药物有：巴姆拉尼单抗（bamlanivimab）/埃特塞维单抗（etesevimab）、替沙格韦单抗（tixagevimab）/西加韦单抗（cilgavimab）、卡西瑞单抗（casirivimab）/伊德维单抗（imdevimab）和索曲维单抗（sotrovimab）等。目前国内上市的仅有安巴韦单抗（amubarvimab）/罗米司韦单抗（romlusevimab）。
4.2 安巴韦单抗/罗米司韦单抗治疗COVID-19的临床有效性安巴韦单抗/罗米司韦单抗为全人源IgG1亚型单克隆抗体[34]。ACTIV-2研究在837例临床进展高风险的非住院COVID-19患者中进行安巴韦单抗/罗米司韦单抗疗效评估，结果显示，与安慰剂组相比，治疗组住院和死亡联合终点的相对风险降低81%（HR=0.187, 95%CI：0.091~0.382，P<0.001）[37]。ACTIV-3研究结果显示，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法在改善COVID-19住院成人患者的临床结果方面并未显示出优于安慰剂的疗效；在用药后第5天，与安慰剂组相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗组患者肺部状况差异无统计学意义（OR=0.98, 95%CI：0.67~1.43，P>0.05）；随访90 d的患者临床恢复时间差异也无统计学意义（校正RR=1.08, 95%CI：0.88~1.32，P>0.05）[38]。但该研究未纳入重症COVID-19患者，器官移植患者使用安巴韦单抗/罗米司韦单抗治疗COVID-19的疗效，目前尚无相关临床研究。鉴于此，我们建议：（1）临床应用安巴韦单抗/罗米司韦单抗需结合其对流行突变株的中和能力数据；（2）对于器官移植受者等高危人群，单独使用新冠病毒中和抗体治疗COVID-19可能无法达到满意的效果，应考虑联用其他小分子抗病毒药物。
4.3 安巴韦单抗/罗米司韦单抗治疗的适用人群与启动时机安巴韦单抗/罗米司韦单抗适应证为联合用于治疗轻型和普通型且合并进展为重型（包括住院或死亡）高危因素的成人和青少年（12~17岁，体质量≥40 kg）COVID-19患者[39]。符合上述条件的器官移植患者亦可考虑使用。国外同类中和抗体已获批用于免疫功能受损或者免疫力低下人群（包括器官移植受者等）新冠病毒暴露前预防 [40]，目前安巴韦单抗/罗米司韦单抗缺乏相关临床研究，需要更多证据以评估该药物预防COVID-19的效果。安巴韦单抗/罗米司韦单抗主要在COVID-19发病10 d内发挥治疗作用，启动治疗应在患者确诊后尽早使用[39]。
4.4 器官移植受者肝肾功能不全时安巴韦单抗/罗米司韦单抗的剂量调整安巴韦单抗/罗米司韦单抗既不经肾脏排泄，亦不通过肝脏CYP酶系代谢，肝肾功能异常的器官移植受者剂量调整方案目前尚不明确[39，41]。推测可按常规给药，即安巴韦单抗（500 mg:10 ml/瓶）和罗米司韦单抗（500 mg:10 ml/瓶）分别使用 1000 mg 单次给药，即可完成全疗程。
4.5 器官移植受者常用免疫抑制剂与安巴韦单抗/罗米司韦单抗合用的管理因安巴韦单抗/罗米司韦单抗不通过肝脏CYP酶系代谢，其与CYP底物诱导剂或抑制剂合并用药发生相互作用的可能性很小，其他机制的相互作用目前暂不明确[39]。因此，安巴韦单抗/罗米司韦单抗可与常用免疫抑制剂正常合用。
建议七：临床应用安巴韦单抗/罗米司韦单抗需结合新冠病毒中和抗体对流行突变株的中和能力数据；对于器官移植受者等高危人群，单独使用安巴韦单抗/罗米司韦单抗治疗新冠感染可能无法达到满意的效果，应考虑联用其他小分子抗病毒药物。
5 糖皮质激素5.1 全身性糖皮质激素治疗COVID-19的临床有效性 COVID-19与弥漫性肺损伤有关，糖皮质激素可调节炎症介导的肺损伤，从而减少患者进展为呼吸衰竭和死亡的风险。RECOVERY试验为1项多中心、随机、开放RCT，共纳入2 104例COVID-19住院患者接受口服或静脉注射地塞米松（6 mg/d）10 d，对照组4 321例患者仅接受常规治疗，主要研究终点为28 d死亡率[41]。结果显示，在接受有创机械通气的患者中，地塞米松组死亡率低于常规护理组（29.3%和41.4%，RR=0.64，95% CI：0.51~0.81）；在接受无创机械通气的患者中，地塞米松组死亡率低于常规护理组（23.3%和26.2%，RR=0.82，95% CI：0.72~0.94）；但在未接受呼吸支持的患者中，两组死亡率差异无统计学意义（17.8%和14.0%，RR=1.19，95% CI：0.92 ~1.55）。
地塞米松和氢化可的松相关的临床试验在亚组分析中均未对器官移植受者进行具体评估[42-43]。根据早期的个案报道及诊治经验，缺氧或病情严重的实体器官移植受者使用地塞米松仍可获益[44]。
5.2 吸入性糖皮质激素治疗COVID-19的临床有效性吸入性糖皮质激素对肺部有靶向抗炎作用，细胞研究结果显示，环索奈德可抑制43株新冠病毒分离株15个突变体的病毒复制（抑制率>90%）[45]。根据美国感染病学会相关指南，轻至中度COVID-19患者使用吸入糖皮质激素治疗未显示对死亡率或住院的有益影响[46]。然而，PRINCIPLE研究纳入2 530例具有进展高危因素的非住院COVID-19患者，其中布地奈德组787例，常规治疗组1 069例，其他治疗组974例，结果显示吸入布地奈德可缩短首次康复时间[47]。暂无吸入性糖皮质激素用于治疗COVID-19器官移植受者的疗效相关数据。
5.3 糖皮质激素用于治疗COVID-19器官移植受者糖皮质激素作为器官移植受者维持免疫抑制的重要药物之一，用于治疗COVID-19时，同样可以作为预防排斥反应的手段。因此，对于发生COVID-19前已在应用全身性糖皮质激素的器官移植受者，可继续使用[48]；如因COVID-19需入院治疗或病情进展，可增加使用剂量。国外多项研究推荐地塞米松剂量为6 mg/d，NIH指出12 mg的剂量可能对需要高水平呼吸支持的患者有益[3,22,46,49]。与地塞米松6 mg日剂量相当的其他糖皮质激素剂量分别为：泼尼松40 mg，甲泼尼龙32 mg，氢化可的松160 mg。我国《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》建议剂量为地塞米松5 mg/d或甲泼尼龙40 mg/d[29]。需住院治疗的COVID-19器官移植受者建议根据病情严重程度及排斥反应风险采用个体化糖皮质激素使用方案；不需要住院者，不建议使用高剂量糖皮质激素或增加糖皮质激素剂量，有症状者可考虑吸入布地奈德（800 μg，2次/d，持续14 d）。
5.4 COVID-19器官移植受者免疫抑制维持方案的调整器官移植受者免疫抑制治疗和COVID-19治疗需要谨慎地联合管理。原则上，当受者临床状况进展时，应逐ソ档兔庖咭种魄慷龋缤Ｓ每乖鲋骋┪锘虿溉槎锢着撩顾匕械鞍滓种萍粒⒔獵NI血药浓度谷值维持在最低有效浓度[49-51]。由于不同受者基线免疫抑制强度存在较大差异，因此，是否调整免疫抑制方案应个体化、动态化判断，由经验丰富的移植医师进行管理。
英国移植学会推荐[48]：（1）在不需要住院的患者中，停用抗增殖药物（MMF/硫唑嘌呤），综合考虑免疫抑制状态，可考虑减少CNI剂量；（2）在住院患者中，停用抗增殖药物，考虑减量或停用CNI；（3）在病情逐渐恶化、需要呼吸支持的患者中，建议停用抗增殖药物，大幅减量或停用CNI，考虑使用地塞米松。
西班牙肾移植更新小组和西班牙肾学会肾移植工作组建议[49]：（1）对于轻微或无症状COVID-19患者，不需要改变基础免疫抑制方案；（2）中度感染伴肺炎和低氧血症需经鼻氧疗的患者，建议暂停霉酚酸类药物或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，减少30%的CNI剂量，如果患者免疫排斥反应风险低，可联用或增加糖皮质激素剂量（泼尼松或甲泼尼龙20 mg/d）；（3）对于需要机械通气或重症监护的严重肺炎患者，建议停用全部免疫抑制剂并增加糖皮质激素（泼尼松或甲泼尼龙20~40 mg/d）。
5.5 COVID-19器官移植受者糖皮质激素相关不良反应的监测糖皮质激素可引起高血糖、胃肠道问题（食欲增加、消化性溃疡和食管炎等）、肾上腺功能不全、继发性感染、神经精神症状、血栓、缺血性坏死和低钠血症等不良反应，接受吸入性糖皮质激素治疗的患者还可能发生口腔念珠菌病[22，48]。器官移植受者发生COVID-19后可能联用糖皮质激素与非甾体类抗炎药物，增加胃溃疡或消化道出血风险；也可能联用其他免疫调节剂，如托珠单抗或巴瑞替尼，理论上可能会增加继发感染的风险及下消化道穿孔。有报道在COVID-19患者使用托珠单抗和糖皮质激素治疗期间，出现严重的播散性圆线虫病[44,52]。
建议八：对于在COVID-19感染之前就已经在应用全身性糖皮质激素的患者，可继续治疗。如因COVID-19感染需入院治疗或病情进展，需由移植医生个体化、动态化评估，可增加糖皮质激素的使用剂量，并对免疫抑制方案进行调整。
6 托珠单抗6.1 托珠单抗治疗COVID-19的临床有效性 RECOVERY系列研究纳入4 116例使用托珠单抗治疗的合并缺氧和系统性炎症的成人COVID-19住院患者，主要结局指标为28 d死亡率[53]。结果显示，接受常规标准治疗联合托珠单抗治疗组与仅接受常规标准治疗组相比，28 d死亡率显著降低（31% 和35%, RR=0.85，95%CI：0.76~0.94，P< 0.05）；同时，托珠单抗治疗组患者在28天内出院的可能性更大（57%和 50%，RR=1.22，95%CI：1.12~1.33，P<0.001）；在未接受有创机械通气的患者中，托珠单抗治疗组达到需有创机械通气或死亡这一复合终点的风险更低（35%和 42%，RR=0.84，95%CI：0.77~0.92，P <0.001）。提示托珠单抗可在全身糖皮质激素使用基础上获得额外临床治疗收益。
WHO REACT工作组关于托珠单抗的一项荟萃分析纳入27项总计10 930例 COVID-19住院患者，结果显示与常规治疗组和安慰剂组相比，托珠单抗组28天全因死亡率降低（22%和 25%，OR=0.86，95%CI：0.79~0.95，P<0.05)；在接受糖皮质激素治疗的患者中，托珠单抗对降低死亡率的作用更为明显（OR=0.72，95%CI：0.56~0.92，P<0.05）[54]。也有部分研究在不同严重程度的COVID-19患者组中显示出相互矛盾的结果，可能归因于托珠单抗给药时间的差异及糖皮质激素治疗频率对治疗结局的影响[55]。
基于以上几项大规模研究数据，托珠单抗是第一个被证明在降低死亡率方面优于对照的免疫调节剂，也是目前证据最多的IL-6受体α单抗。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准托珠单抗用于治疗正接受系统性糖皮质激素治疗且需要辅助供氧或机械通气的COVID-19患者。我国《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中指出：对于重型、危重型且实验室检测IL-6 水平明显升高者可使用。因此，对于已经接受系统性糖皮质激素治疗、疾病进展且需要高流量氧疗或更强呼吸支持的COVID-19急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者，特别是进行性重症及危重症患者可启动托珠单抗治疗。
6.2 托珠单抗在器官移植受者中的应用现状目前托珠单抗在器官移植受者中研究数据较少，多为回顾性队列研究。2020年沙特阿拉伯2个移植中心进行的回顾性队列研究，纳入21例接受托珠单抗治疗和25例接受标准化护理治疗的COVID-19实体器官移植受者，结果显示托珠单抗治疗可缩短受者住院时间，但2组死亡率和机械通气量差异无统计学意义[56]。2020年西班牙1项队列研究，对发生COVID-19后炎症标志物[（C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）或IL-6]升高和进行性呼吸衰竭的119例实体器官移植患者及19例造血干细胞移植患者启动托珠单抗免疫调节治疗，占所研究实体器官移植患者及造血干细胞移植患者的21%[57]。结果显示，与未接受免疫治疗的患者相比，接受免疫治疗（糖皮质激素、托珠单抗和阿那白滞素）者死亡率显著升高；ARDS患者托珠单抗治疗亚组死亡率为57%，非ARDS患者组死亡率为0。另一项美国的回顾性队列研究纳入14例COVID-19病情进展迅速的实体器官移植受者，给予400 mg或8 mg/kg（最大剂量800 mg）托珠单抗治疗，其中9例接受1剂，4例接受2剂，1例接受3剂；5例受者初始用药在气管插管后给予。结果显示，使用托珠单抗的受者在治疗中均未发生不良事件，但其有效性并无确切结论[58]。
因此，托珠单抗用于治疗COVID-19器官移植受者的临床获益尚不明确，有待进一步研究。
6.3 托珠单抗治疗COVID-19器官移植受者的启用时机 各专家小组和官方指南推荐的托珠单抗启用时机略有不同。NIH COVID-19治疗指南推荐入住ICU 24 h内或炎症标志物显著升高（CRP≥75 mg/L）时，在使用地塞米松的基础上加用托珠单抗[22,59]。英国国民保健署推荐，呼吸室内空气时血氧饱和度反复<92%或接受氧疗且CRP≥75 mg/L时以及开始接受高流量氧疗、无创通气或有创机械通气支持24 h内，将托珠单抗作为地塞米松为基础的辅助治疗药物[60]。一项回顾性研究发现，IL-6> 30 pg/mL是有创机械通气的最佳预测因子（敏感度57%，特异度69%），有助于指导托珠单抗的使用[61]。
器官移植受者由于使用免疫抑制剂等原因，可部分阻断IL-6通路从而抑制炎症反应，因此IL-6及CRP水平低于其他COVID-19患者。我们建议临床使用托珠单抗时，可在评估呼吸和氧合状况及全身性糖皮质激素治疗效果的基础上，酌情参考上述炎症标志物水平，尽可能在病程进展早期应用托珠单抗；若进展至需要机械通气时再使用则效果不佳，虽可改善机械通气脱机率，但不能降低死亡风险[62-63]。
建议九：COVID-19器官移植受者临床使用托珠单抗时，可在充分评估疾病严重程度、呼吸氧合状况及全身性糖皮质激素治疗效果的基础上，酌情参考炎症标志物CRP≥75 mg/L或IL-6＞30 pg/mL，尽可能在病程进展早期应用。
6.4 器官移植受患者常用免疫抑制剂与托珠单抗合用的管理感染和炎症因子（包括IL-6）可下调肝脏CYP酶活性，托珠单抗可抑制IL-6通路信号从而恢复CYP活性，促进CYP底物代谢，在停药后数周内作用仍持续存在。体外研究表明，托珠单抗可能影响多种CYP酶的表达，包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和CYP3A4[64]。CNI均为CYP3A底物，与托珠单抗联合使用可减少CNI暴露量，应注意监测CNI血药浓度，根据需要对剂量进行个体化调整。群体药代动力学研究表明，糖皮质激素对托珠单抗暴露量无影响，可正常使用。
因此，器官移植受者托珠单抗使用方法同普通患者。成人剂量可采用6~8 mg/kg，或根据区间体质量，41~65 kg为400 mg，66~90 kg为600 mg，>90 kg为800 mg[65-66]，加入100 mL 0.9%或0.45%氯化钠注射液中，滴注1 h以上。如果临床反应不充分，可在8~24 h内重复给药一次[67]。
建议十：托珠单抗与CNI联合使用可减少CNI暴露量，应注意监测CNI血药浓度，根据需要对剂量进行个体化调整。糖皮质激素对托珠单抗暴露量无影响，可正常使用。
6.5 器官移植受者肝肾功能不全时托珠单抗的剂量调整轻度肝功能不全的移植受者采用4 mg/kg剂量或等待转氨酶恢复正常后再使用，中重度肝功能不全患者不推荐使用[24]。
轻度或中度肾功能不全的移植受者无需调整剂量，尚无研究报道严重肾功能不全及透析患者应用托珠单抗的安全性和有效性。肾脏药物手册中提及，该药物在透析患者中不需要进行剂量调整[68]。此外，由于该药物在体内主要与可溶性膜受体结合降解及通过网状内皮系统代谢消除，且因分子量大无法被肾脏清除，推测在特殊情况下应可用于严重肾功能不全的器官移植受者[69-70]。
建议十一：轻度肝功能不全的器官移植受者使用托珠单抗采用4 mg/kg剂量或等待转氨酶恢复正常后再用，中重度肝功能不全患者不推荐使用；轻度或中度肾功能不全者无需调整剂量。
6.6 托珠单抗与奈玛特韦/利托那韦合用的管理尚无托珠单抗与奈玛特韦/利托那韦相互作用的数据。根据药代动力学特点，奈玛特韦/利托那韦由CYP3A代谢，托珠单抗本身对CYP无抑制或诱导作用，虽然可使CYP酶活性正常化，但预计不会对奈玛特韦/利托那韦产生显著影响，也无需事先调整剂量[71]。托珠单抗为非肝脏途径代谢，主要与目标受体结合及内皮网状系统清除，推测奈玛特韦/利托那韦对托珠单抗体内药物过程没有影响[24]。
7 巴瑞替尼7.1 巴瑞替尼治疗COVID-19的临床有效性在4个国家共18个中心开展的COV-BARRIER试验纳入101例需要有创机械通气或体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持的COVID-19危重症住院患者，其中巴瑞替尼组51例，安慰剂组50例，两组均使用全身性糖皮质激素作为标准治疗[72]。结果提示，巴瑞替尼组与安慰剂组相比，28 d和60 d全因死亡率均显著降低（39%和 58%，45%和62%，P均<0.05），无机械通气时间差异无显著无统计学意义（8.1 d和 5.5 d，P>0.05），平均住院时间缩短但差异无统计学意义（23.7 d和26.1 d，P =0.05）。
在5个国家共67个中心开展的ACTT-4试验纳入1010例需低流量/高流量吸氧以及无创呼吸机辅助呼吸的COVID-19住院患者，其中巴瑞替尼组516例，地塞米松组494例，结果提示巴瑞替尼组与地塞米松组住院第29天无机械通气天数无显著差异（87% vs 87.6%，p=0.91）[73]。
RECOVERY系列研究纳入8 156例COVID-19患者，随机分为常规治疗组（糖皮质激素）4 008例和巴瑞替尼组（巴瑞替尼与糖皮质激素联用）4 148例，巴瑞替尼组相比常规治疗组28 d死亡率显著降低（12% 和14%，P<0.05）[74]。纳入9项RCT 共11 888名患者（其中1 485例死亡）的荟萃分析结果提示，巴瑞替尼组死亡率降低20%（P<0.001）[74]。
2022年5月，FDA批准巴瑞替尼用于治疗需辅助供氧、无创或有创机械通气或ECMO支持的COVID-19成人住院患者。目前NMPA尚未批准巴瑞替尼治疗COVID-19的适应证。我国《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》在免疫治疗中仅推荐糖皮质激素和托珠单抗，未推荐巴瑞替尼。WHO新冠病毒药物治疗指南推荐重症或危重症患者使用巴瑞替尼，可联合糖皮质激素、IL-6受体拮抗剂[3]。NIH指南推荐重症或危重症住院患者使用巴瑞替尼联合地塞米松[22]。
目前尚无巴瑞替尼治疗COVID-19器官移植受者的有效性研究证据，需要进一步深入分析。
7.2 巴瑞替尼治疗COVID-19的安全性COV-BARRIER试验结果显示，巴瑞替尼组与安慰剂组严重不良事件发生率分别为48%和 67%，严重感染发生率分别为44%和 53%，静脉血栓事件发生率均为6%[72]。ACTT-4试验中，与地塞米松组相比，巴瑞替尼组至少发生1例不良事件、发生1例治疗相关不良事件以及发生严重不良事件（包括静脉血栓栓塞或新发感染）的患者比例均显著减少（30%和 37%，4%和10%，28%和 36%，P均< 0.05）[73]。RECOVERY系列研究结果显示，巴瑞替尼组与糖皮质激素常规治疗组非新冠病毒感染（9.8%和 9.9%）、新发心律失常（2.3%和 3.2%）、血栓事件（4.4%和 4.6%）以及出血事件（0.8%和 0.7%）发生率均相似[74]。
巴瑞替尼较糖皮质激素常规治疗未增加感染、血栓事件的发生率，但是使用过程中仍需要监测机会性感染、静脉血栓栓塞事件的发生。
7.3 巴瑞替尼与器官移植受者常用药物的相互作用[75]巴瑞替尼体外条件下是有机阴离子转运蛋白、P-gp、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）以及多药和毒性化合物外排转运蛋白的底物，而移植受者常用的环孢素为P-gp/BCRP抑制剂，但联合使用未对巴瑞替尼暴露量造成显著影响。巴瑞替尼少于10%通过氧化代谢，是CYP3A4底物，与CYP3A4中效诱导剂氟康唑联合使用，可导致巴瑞替尼暴露量发生具有临床意义的变化。巴瑞替尼与他克莫司、环孢素、西罗莫司或依维莫司均存在药效学相互作用，联合使用会增强巴瑞替尼的免疫抑制作用，增加感染风险，应避免联合使用，若确需同时使用时应密切监测感染风险。
7.4 巴瑞替尼应用于肾功能不全器官移植受者的剂量调整[76]巴瑞替尼主要经肾脏清除，约75％通过尿液清除，约20％通过粪便清除。肾功能损伤显著影响巴瑞替尼暴露量，轻度和中度肾功能不全患者药物浓度=时间曲线下面积（药时AUC）分别为肾功能正常患者的1.41倍（90％CI：1.15~1.74）和 2.22倍（90％CI：1.81~2.73），血药浓度峰值分别为肾功能正常患的1.16倍（90％CI：0.92~1.45）和1.46倍（90％CI：1.17~1.83）。因此，巴瑞替尼剂量需要根据患者肾功能调整：eGFR 60~90 mL·min-1·（1.73m2）-1者4 mg，1次/d；eGFR 30~<60 mL·min-1·（1.73m2）-1者2 mg，1次/d；15≤eGFR 15~＜30 mL/min/1.73m2者1 mg，1次/d；eGFR＜15mL/min/1.73m2和ESRD血液透析患者目前缺乏研究数据，暂不推荐使用。
7.5 巴瑞替尼与托珠单抗治疗COVID-19的疗效比较及合用Nancy等[77]开展的单中心回顾性研究纳入176例中重度COVID-19患者（托珠单抗组61例，巴瑞替尼组115例），主要结局为进展至需要机械通气或院内死亡，结果显示两组主要结局发生率差异无统计学意义（52.5%和44.3%, P> 0. 05）；托珠单抗组较巴瑞替尼组血栓形成发生率增加（11.5%和 3.5%，P<0.05），开始治疗后的抗生素使用率较高（55.7%和 38.3%巴瑞替尼，P<0.05）。
Theodoros等[78]研究纳入251例重症COVID-19患者（托珠单抗组126例，巴瑞替尼组125例），观察结局为28 d需要机械通气或死亡，结果显示巴瑞替尼疗效不劣于托珠单抗，28天机械通气使用率分别为 39.2%和44.4%（P =0.001），在28 d死亡率分别为32.0%和 39.7%（P＜0.001）。在安全性方面，托珠单抗组和巴瑞替尼组发生至少1起不良事件的患者比例相似，但托珠单抗组转氨酶超过3倍参考值上限的患者比例高于巴瑞替尼组（7.9%和 2.4%，P＜0.05）。
Mario等[79]研究纳入159例重症COVID-19患者（托珠单抗组68例，巴瑞替尼组91例），结果显示两组院内死亡率（18%和 11%）、进展至需要机械通气（19%和 11%）以及住院时间（13 d和 12 d）差异均无统计学意义（P均>0.05），在托珠单抗组患者ALT升高发生率更高（43%和 25%，P＜0.05）。
基于目前研究结果，巴瑞替尼治疗重症或危重症COVID-19患者的有效性不劣于托珠单抗，且肝功能损伤发生率略低。NIH指南提出，由于没有直接比较巴瑞替尼和托珠单抗作为COVID-19治疗药物的研究，专家组没有足够的证据推荐优先选择其中一种药物[22]。
WHO指南推荐可联合使用糖皮质激素、巴瑞替尼和托珠单抗治疗重症或危重症COVID-19患者[3]。NIH指南未提及巴瑞替尼和托珠单抗联合治疗的推荐意见。RECOVERY研究结果显示，与单用巴瑞替尼相比，巴瑞替尼与托珠单抗联合治疗并未减少28天全因死亡率（13.8%和 12.0%），联合治疗组非新冠病毒的其他感染发生率较高（12.7%和 8.9%）[74]。托珠单抗和巴瑞替尼联用增加了对细胞因子的抑制作用，但也增加了感染发生风险。
7.6 使用芦可替尼或托法替布替代巴瑞替尼治疗重症或危重症COVID-19一项网络荟萃分析纳入28项研究共计8 206例COVID-19患者，结果提示3种Janus激酶（Janus kinase,JAK）抑制剂巴瑞替尼、芦可替尼和托法替布均可有效降低死亡率（OR = 0.58、0.48和0.39，P<0.001）；常见不良事件包括感染、栓塞、肝功能障碍、肾脏和泌尿系统疾病及精神障碍，JAK抑制剂并未增加不良事件发生风险（OR = 1.02,P>0.05）[80]。
WHO指南分析JAK抑制剂治疗COVID-19的疗效[3]，纳入3项巴瑞替尼RCT研究共计2 659例患者，结果提示巴瑞替尼组较常规治疗组死亡率下降20‰，机械通气使用率减少11‰，住院时间缩短1.4 d，机械通气持续时间缩短3.2 d，而严重不良事件发生率无显著性差异；纳入2项芦可替尼RCT研究共计475例患者，结果提示芦可替尼组死亡率、机械通气使用率、住院时间和临床病情稳定天数与安慰剂组均无显著性差异；纳入2项托法替布RCT研究共计289例患者，结果提示托法替布组与安慰剂组死亡率和机械通气使用率无显著性差异，住院时间较安慰剂组缩短。NIH指南推荐使用巴瑞替尼或托法替布治疗重症或为危重症COVID-19患者，但临床试验并未观察到上述治疗显著降低死亡率或者机械通气使用率的结果[22]。
建议十二：巴瑞替尼与器官移植受者常用免疫抑制剂存在药效学相互作用，可增强免疫抑制作用，增加受者感染风险，使用时须注意监测感染风险。肾功能不全受者根据eGFR进行剂量调整。如巴瑞替尼不可及，推荐重症/危重症患者选择托法替布，不建议选择芦可替尼。
8 静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）8.1 IVIG治疗COVID-19的临床疗效IVIG通常是合并1 000~100 000名健康捐赠者免疫球蛋白的浓缩物，主要蛋白质成分为IgG。临床主要用于控制各种免疫缺陷状态和自身免疫疾病、感染等多种疾病炎症状态[81]。其作用机制尚未完全阐明，可能涉及病理性抗体中和、Fc受体阻断、补体抑制、免疫调节以及细胞凋亡调节等机制[82]。
在COVID-19大流行期间，IVIG以其潜在的抗病毒和抗炎活性被广泛用于治疗COVID-19患者，但其临床疗效尚存在争议。COVID-19疫情爆发早期，我国1项多中心回顾性队列研究探讨了IVIG在重症COVID-19患者中的疗效，研究共纳入325例患者（IVIG组174例，对照组151例），IVIG给药方案为0.1~0.5 g·kg-1·d-1，疗程 5~15 d，结果显示 IVIG明显降低了28 d死亡率、减少炎症反应和改善部分器官功能，早期（入院7 d内）和大剂量（＞15 g/d）应用可显著降低危重型患者的60 d死亡率；但IVIG组患者住院时间和病程明显延长[83]。
另1项来自法国的Ⅲ期临床试验观察了IVIG在COVID-19相关中、重度ARDS患者中的临床疗效，研究共纳入146 患者（干预组69例，对照组77例），IVIG给药方案为0.5 g·kg-1·d-1，疗程共4 d，结果显示IVIG未减少28 d内机械通气时间[84]。
一项关于IVIG治疗COVID-19有效性的荟萃分析，共纳入6个RCT研究的472例患者，在因COVID-19住院的患者中，干预组（接受IVIG治疗）和对照组（接受标准护理或安慰剂）死亡率相近（25.3%和 27.0%，OR=0.60，95% CI：0.27~1.31）；干预组与对照组接受机械通气的受者比例、入住ICU风险、住院时间和入住 ICU 天数差异均无统计学意义，提示IVIG治疗COVID-19住院患者并不能改善临床预后[85]。
基于以上研究结论，NIH治疗指南建议，除外开展临床试验的情况下，不推荐使用IVIG治疗成人及儿童急性COVID-19（Ⅲ级推荐，A类证据）[22]。我国国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染诊疗方案（第十版）》和中华医学会呼吸病学分会危重症学组撰写的《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》均不推荐IVIG用于COVID-19的治疗[28，86]。
IVIG用于治疗COVID-19器官移植受者的有效性尚缺乏临床数据，仅见病例报道[87]，提示疗效不确切，能否给COVID-19器官移植受者带来获益仍有待进一步验证。
8.2 IVIG治疗COVID-19的应用时机虽然国内外权威指南不推荐IVIG用于治疗COVID-19，但仍推荐其作为COVID-19并发症治疗的辅助用药。国家卫健委《新型冠状病毒感染诊疗方案（第十版）》推荐IVIG用于脑炎、脑病等神经系统并发症以及儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C），总量 2 g/kg，分1~2 d输注[28]。NIH治疗指南不建议常规使用IVIG治疗COVID-19患者，仅在治疗MIS-C时推荐联合使用IVIG糖皮质激素；除非存在糖皮质激素使用禁忌，否则不应单独使用IVIG治疗MIS-C[22]。中南大学湘雅医院《新型冠状病毒感染诊疗方案》推荐IVIG用于并发细胞因子释放综合征的患者[88]。
此外，由于原发性或继发性因素（例如免疫抑制剂的使用），很多器官移植受者存在低免疫球蛋白血症（＜500 mg/dL）和继发性抗体缺乏症，从而容易诱发重症感染[89]。补充IVIG可显著降低移植术后中重度肺部感染病死率，并缩短感染控制时间，同时不增加急性排斥反应风险[90]。既往研究显示，补充IVIG可用于治疗移植术后耐药CMV、BK病毒肾病和微小病毒B-19感染[91]。因此，对于合并低免疫球蛋白的器官移植受者发生COVID-19时，可联合使用IVIG作为辅助治疗手段[92]。监测IgG水平可能有助于指导IVIG的个体化使用。
8.3 IVIG在器官移植受者中使用的主要不良反应研究表明COVID-19患者发生静脉血栓栓塞和卒中的比例分别约20%和3%，重症、需入住ICU的患者发生率更高[93]。Mazeraud等[84]研究提示，在中、重度ARDS接受有创机械通气的 COVID-19 患者中，与安慰剂相比，IVIG增加了患者不良事件发生率；其中IVIG组有10例患者发生深静脉血栓形成，4例发生肺栓塞，安慰剂组分别为3例和1例，提示IVIG可能会增加严重不良事件的发生率。对于器官移植受者，移植物血栓形成是常见并发症，也是移植物丢失的主要原因之一。因此，对于器官移植受者发生COVID-19时应用IVIG必须更加谨慎地评估，尤其需注意血栓事件的监测。
IVIG其他常见不良反应包括：发生于给药后30~60 min的肌痛、背痛、皮疹、疲劳、不适、心动过速、低血压或高血压以及液体超负荷等。严重不良反应包括荨麻疹、严重头痛、呼吸困难、瘙痒和溶血反应。这些不良反应可能是由于聚集的免疫球蛋白分子导致补体系统被激活以及抗原-抗体反应，也可能由污染物以及在制造过程中使用的稳定剂所致。不良反应相关症状受输注速率的影响，大多数不良反应发生于输注速率＞1.5 mL·kg-1·h-1的情况，输注速率越快，发生的不良反应越多[94]。
8.4 IVIG与托珠单抗合用治疗COVID-19器官移植受者重型、危重型COVID-19患者常出现多系统炎症综合征，可能存在IVIG联合糖皮质激素及托珠单抗的情况。IVIG通过FcRn受体饱和作用加速循环致病性抗体的清除，缩短其半衰期，因此IVIG也可能影响外源性治疗性单克隆抗体的代谢。
目前关于IVIG与单克隆抗体类药物相互作用的研究仅2项。Jordan等[95]发现，与单用抗C5单克隆抗体（tesidoumab，TES）治疗组20 mg/kg）相比，IVIG和TES联合治疗组（2 g/kg +20 mg/kg, 单次） TES的药时AUC减少34%，清除率（CL）增加63%，半衰期（T1/2）减少41%，上述影响在IVIG使用后3周内最为明显。Salerno等[96]通过建模发现联合使用IVIG时，单克隆抗体JSP191的CL、药时AUC与IVIG的剂量呈负相关，当IVIG剂量>500 mg/kg（每3~4周）时，JSP191药时 AUC已无法达到有效范围。然而，上述药代动力学的相互作用是否影响临床结局尚不清楚。
在自身免疫性脑膜炎、MIS-C患者和器官移植受者中，托珠单抗可作为糖皮质激素或IVIG治疗无应答患者的免疫调节辅助治疗。Vo AA等[97]联合使用IVIG和托珠单抗为肾移植等待者行脱敏治疗（第0天和第30天予IVIG 2 g/kg，第15天予托珠单抗 8 mg/kg，之后每月1次，持续6个月；移植当天，予单次IVIG，第2天予托珠单抗 8 mg/kg，之后每月一次，持续6个月），研究发现托珠单抗可降低供者特异性抗体的强度和数量，肾移植术后移植肾功能稳定。
综上，IVIG可能影响托珠单抗在体内的药代动力学参数，但是否会影响临床结局尚不确定。鉴于在其他免疫性疾病中的治疗经验，IVIG可与托珠单抗同时使用，建议先输注托珠单抗或在使用IVIG和托珠单抗之间留出足够的时间，以降低IVIG对托珠单抗疗效的可能影响。
建议十三：国内外权威指南均不推荐IVIG用于治疗COVID-19。对于合并低免疫球蛋白血症的器官移植受者，可联合使用IVIG作为重症感染的早期辅助支持手段，但必须谨慎评估，尤其注意血栓风险监测。
随着临床证据更新以及国内可及性药物的调整，COVID-19用药建议会有相应调整。由于编写时间仓促，难免有所疏漏，如有不当之处，请与移植药师联盟联系，邮箱yizhiyaoshi@163.com。
编写人员（按姓氏笔划排序）： 马葵芬 浙江大学医学院附属第一医院 王融溶 浙江大学医学院附属第一医院 刘相端 郑州人民医院 杜衣瑶 南京鼓楼医院 杨衣辉 首都医科大学附属北京朝阳医院 宋文彬 昆明市第一人民医院 侯文婧 首都医科大学附属北京友谊医院 郭桂萍 空军军医大学西京医院 崔向丽 首都医科大学附属北京友谊医院 梁力勉 深圳市第三人民医院
审阅专家
卢晓阳 浙江大学医学院附属第一医院 吴建永 浙江大学医学院附属第一医院 彭文翰 浙江大学医学院附属第一医院
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发表于 2023-2-3 20:58:37
发表于 2023-2-4 19:45:06
