两种吗替麦考酚酯制剂用于肾移植患者的长期有效性和安全性比较

大光

　　改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的临床实践指南推荐钙调磷酸酶抑制药（CNI）联合抗增殖药与糖皮质激素（GC）作为肾移植后的一线免疫抑制方案。目前，吗替麦考酚酯（MMF）+他克莫司+GC三联方案已成为临床常用的肾移植后一线免疫抑制方案。
　　最早开始应用于我国临床的MMF为原研胶囊制剂。近年来，国产吗替麦考酚酯分散片（dt-MMF）的临床使用也逐渐增多。
　　原研吗替麦考酚酯胶囊（c-MMF）具有丰富的临床应用经验和研究数据，而国产dt-MMF有更明显的价格优势，且与原研c-MMF具有生物等效性：药动学研究结果显示，经多次给药后，国产dt-MMF活性代谢产物霉酚酸的谷浓度（C0）、达峰时间（Tmax）、清除率（CL）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-12h）与c-MMF比较，差异均无统计学意义（P＞0.05)；此外，已有临床研究基于MMF+环孢素A+GC联合方案，通过短期随访发现，肾移植患者使用国产dtMMF和原研c-MMF的有效性和安全性比较，差异均无统计学意义（P＞0.05)。
　　四川大学华西医院一项研究基于大样本、长期随访数据，结合MMF+他克莫司+GC一线联合方案，比较了国产dt-MMF和原研c-MMF在肾移植患者中长期使用的有效性和安全性，认为国产dt-MMF用于肾移植术后免疫抑制治疗的临床有效性和安全性与原研c-MMF无明显差异。


　　一、研究对象
　　本研究采用回顾性队列研究设计，筛选2012年1月1日～2014年12月31日在四川大学华西医院接受同种异体肾移植手术患者的病例资料。
　　纳入标准：（1）首次进行肾移植；（2）由亲属供给活体肾；（3）年龄≥18岁；（4）免疫抑制方案为MMF+他克莫司胶囊+GC三联方案。
　　排除标准：（1）多器官联合移植患者；（2)ABO血型不相容者；（3）使用麦考酚钠肠溶片或他克莫司缓释胶囊者。
　　分组：根据实际使用的MMF制剂，将纳入研究的肾移植患者分为dt-MMF（商品名赛可平，杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20052083，规格0.25g）组和c-MMF（商品名骁悉，上海罗氏制药有限公司，国药准字H20031240，规格0.25g）组。
　　2012年1月1日～2014年12月31日，在四川大学华西医院泌尿外科行肾移植术的活体肾移植患者有731例。经筛选，共得到符合上述纳入与排除标准的患者666例，其中dt-MMF组316例、c-MMF组350例（图1）。
　　与c-MMF组比较，dt-MMF组患者的中位年龄更小（31.79岁 vs. 33.04岁，P=0.002）、体质量更轻[（57.61±9.86)kg vs. (59.48±10.06)kg,P=0.021]、术前透析患者占比更高（95.25% vs. 90.86%,P=0.004）。除此之外，两组患者的其他基线特征参数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。
　　按1∶1倾向评分匹配（PSM）后，共纳入474例患者，dtMMF组和c-MMF组各237例，两组患者的基线特征参数均达到平衡（P＞0.05），包括年龄（P=0.981）、体质量（P=0.927）和术前透析患者占比（P=0.504）。结果如表1所示。




　　二、免疫抑制方案
　　免疫诱导根据排斥风险使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白[（商品名即复宁，荷兰GenzymeEuropeB.V.公司，国药准字J20150136，规格25mg/瓶）1mg/kg，手术当天至术后第3天]或注射用巴利昔单抗[（商品名舒莱，瑞士NovartisPharmaSchweizAG公司，注册证号S20171040，规格20mg/瓶）20mg，手术当天和术后第4天]。
　　免疫维持方案为MMF+他克莫司+GC三联方案：dt-MMF和c-MMF的初始口服剂量均为每次1000mg，每天2次，随后根据患者体质量按药品说明书进行剂量调整；他克莫司胶囊（商品名普乐可复，爱尔兰Astellas Pharma Co.Ltd.，国药准字J20150101，规格0.5mg）的初始口服剂量为每次1.5mg，每天2次，之后根据他克莫司血药浓度进行调整；醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格5mg）的剂量为每次5～10mg，每天早餐后口服。


　　三、长期随访的有效性指标结果
　　（一）生存率
　　dt-MMF组无患者在术后1年内死亡，有1例患者在术后3年内死亡；c-MMF组有1例患者在术后1年内死亡，另有1例患者在术后5年内死亡。3例死亡病例均与重症肺炎有关。两组患者的1、3、5年生存率（分别为100% vs. 99.71%、99.68% vs. 99.71%、99.68% vs. 99.43%）比较，差异均无统计学意义（P均为1.000）。按1∶1 PSM后，两组患者的1、3、5年生存率比较，差异亦均无统计学意义（P均为1.000）。结果如表2所示。
　　（二）移植物存活率
　　两组均有患者在随访时间内发生移植物失功。尽管dt-MMF组患者的1、3、5年移植物存活率始终略高于c-MMF组（分别为99.68% vs. 99.14%、97.78% vs. 97.14%、96.20% vs. 94.29%），但差异均无统计学意义（P分别为0.689、0.600、0.248）。按1∶1 PSM后，两组患者的1、3、5年移植物存活率比较，差异亦均无统计学意义（P分别为0.247、0.559、0.521）。结果如表2所示。
　　（三）急性排斥反应
　　dt-MMF组有12例患者发生急性排斥反应（发生率为3.80%)，c-MMF组有23例患者发生急性排斥反应（发生率为6.57%），差异无统计学意义（P=0.109）。按1∶1 PSM后，dt-MMF组患者的急性排斥反应发生率显著低于c-MMF组（3.38% vs. 7.59%,P=0.044）。结果如表2所示。
　　（四）慢性排斥反应
　　两组患者的1、3、5年慢性排斥反应发生率（分别为0.32% vs. 0、0.63% vs. 1.14%、2.22% vs. 2.86%）比较，差异均无统计学意义（P分别为0.474、0.776、0.600）。按1∶1 PSM后，两组患者的1、3、5年慢性排斥反应发生率比较，差异亦均无统计学意义（P分别为1.000、0.369、0.160）。结果如表2所示。
　　（五）移植肾功能延迟恢复
　　两组患者的移植肾功能延迟恢复发生率均较低（0.63% vs. 0.29%），且差异无统计学意义（P=0.929）。按1∶1 PSM后，两组患者的移植肾功能延迟恢复发生率比较，差异亦无统计学意义（P=1.000）。结果如表2所示。



　　四、长期随访的安全性指标结果
　　（一）感染
　　感染是免疫抑制治疗后主要的不良事件，以肺部感染、尿路感染为主。dt-MMF组患者肺部感染和尿路感染的发生率均略低于c-MMF组（分别为38.61% vs. 43.71%、10.13% vs. 11.71%），但差异均无统计学意义（P分别为0.181、0.513）。按1∶1 PSM后，两组间差异亦均无统计学意义（P分别为0.265、0.761）。结果如表3所示。
　　（二）血液系统不良事件
　　骨髓抑制是免疫抑制药物的常见不良事件。dt-MMF组患者血小板减少、红细胞减少、白细胞减少的发生率均略高于c-MMF组（分别为25.63% vs. 23.71%、20.57% vs. 17.14%、10.44% vs. 10.29%），但差异均无统计学意义（P分别为0.556、0.258、0.947）。按1∶1 PSM后，两组间差异亦均无统计学意义（P分别为0.537、0.724、0.323）。结果如表3所示。
　　（三）消化系统不良事件
　　消化系统反应是麦考酚酸制剂的主要不良事件，以腹泻最为常见。两组患者腹泻、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流和急性胃肠炎的发生率比较，差异均无统计学意义（P分别为0.777、0.767、1.000、0.877、0.876）。按1∶1 PSM后，两组间差异亦均无统计学意义（P分别为0.824、1.000、1.000、0.681、1.000）。结果如表3所示。
　　（四）心血管系统不良事件
　　微循环障碍是较为常见的心血管系统不良事件。dt-MMF组患者的微循环障碍发生率显著高于c-MMF组（6.96% vs. 3.43%,P=0.039）；但是按1∶1 PSM后，两组间差异无统计学意义（P=0.150）。此外，两组患者冠心病和缺血性心脏病的发生率比较，差异均无统计学意义（P均为1.000）；按1∶1 PSM后，两组间差异亦均无统计学意义（P分别为0.681、1.000）。结果如表3所示。
　　（五）其他不良事件
　　两组患者肿瘤发生率和睡眠障碍发生率比较，差异均无统计学意义（P分别为0.222、0.982）。按1∶1 PSM后，两组间差异亦均无统计学意义（P分别为0.399、0.706）。结果如表3所示。



　　五、讨论
　　（一）有效性分析
　　本研究的目的是采用大样本、长期随访的真实世界数据，基于MMF+他克莫司+GC一线三联方案，比较国产dt-MMF和原研c-MMF对活体肾移植患者预后的影响。在这之前，有3项小型临床对照试验基于MMF+环孢素A+GC三联方案，对90～126例肾移植患者随访了3～6个月，比较了国产dt-MMF和原研c-MMF在肾移植术后的短期有效性和安全性。本研究纳入了666例活体肾移植患者，随访5年，是当前比较两种MMF制剂纳入样本量较大、随访时间较长的研究，评价了国产dtMMF用于肾移植患者的长期有效性和安全性。
　　在患者生存率方面，石炳毅等发现，dt-MMF组有1例患者（占1.67%）死于心肌梗死，c-MMF组无死亡病例，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；李玉凤等发现，dt-MMF组有4例尸体供肾移植患者（占4.71%）死亡，c-MMF组无死亡病例，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；张彦选等研究中的两组患者生存率均为100%。在本研究中，5年随访期内dt-MMF组仅有1例患者（占0.32%）死亡，c-MMF组有2例患者死亡（占0.57%)，3例患者死亡均与重症肺炎相关，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。以上皆表明，dt-MMF组和cMMF组患者的生存率无明显差异。
　　在移植肾存活率方面，石炳毅等和张彦选等报道，dt-MMF组和c-MMF组患者的移植肾存活率均为100%；李玉凤等报道，dt-MMF组患者的移植肾存活率为96.50%，c-MMF组为97.60%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。在本研究中，两组患者的1年移植肾存活率均超过99%，5年移植肾存活率也均在95%左右，两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。以上皆表明，dt-MMF组和c-MMF组患者的移植肾存活率无明显差异。
　　急性排斥反应是器官移植术后的常见并发症，也是衡量免疫抑制效果的重要临床指标。石炳毅等的研究显示，dt-MMF组和c-MMF组患者的急性排斥反应率分别为5.00%和3.33%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；李玉凤等的研究中这组数据为7.05%和4.88%，两组间差异亦无统计学意义（P＞0.05）；张彦选等报道，两组患者的急性排斥反应率均为2.22%。本研究结果显示，dt-MMF组和c-MMF组患者的急性排斥反应率分别为3.80%和6.57%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05），与上述研究结果相近。
　　（二）安全性分析
　　感染是移植后患者早期死亡常见的危险因素之一，以肺部感染和尿路感染为主。张彦选等报道，dtMMF组和c-MMF组患者的肺部感染率分别为2.22%和4.44%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；石炳毅等报道，dt-MMF组和c-MMF组患者的总感染率分别为11.67%和6.67%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；李玉凤等报道，dt-MMF组和c-MMF组患者的感染率分别为22.40%和24.40%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。与上述3个短期随访研究结果相比，本研究中患者的5年感染发生率相对较高，dt-MMF组和cMMF组患者肺部感染的发生率分别为38.61%和43.71%，尿路感染的发生率分别为10.13%和11.71%，虽然两组间差异均无统计学意义（P＞0.05），但提示感染是肾移植术后需要长期监测和关注的并发症。
　　腹泻是肾移植患者术后常见的不良事件之一，其发生与患者使用免疫抑制剂、抗菌药物以及并发感染等多种因素有关。本研究5年随访结果显示，dt-MMF组和c-MMF组患者的腹泻发生率分别达20.25%和21.14%，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。张彦选等报道，dt-MMF组和c-MMF组患者的腹泻发生率分别为2.22%和4.44%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；石炳毅等报道，dt-MMF组和c-MMF组患者的腹泻发生率分别为3.33%和10.00%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；李玉凤等报道，dt-MMF组和cMMF组患者的腹泻发生率分别为1.18%和4.88%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。上述3项试验中的患者腹泻发生率均低于本研究，这可能与其随访时间较短、样本量较小有关，提示长期使用MMF治疗的患者需要重视消化系统的不良事件。
　　（三）局限性分析
　　本研究基于肾移植一线免疫抑制治疗方案，采用大样本、长期随访设计，同时进行倾向评分匹配（PSM），完善了国产dtMMF和原研c-MMF的比较研究设计。但本研究仍存在一定局限性：
　　首先，与其他回顾性研究类似，本研究存在患者信息（如年龄、缺血时间）缺失、结局数据（如不良事件）不完整等情况。解决方法为：针对年龄数据遗漏，可通过患者出生日期补充；无法从医疗信息系统获取的结局数据，可尝试联系患者予以完善；确实无法获取数据的病例，则不纳入PSM分析。本研究主要结局指标均为客观性指标，在一定程度上减少了回顾性研究设计的缺陷。
　　其次，与随机对照设计相比，非随机对照设计的组间样本可比性相对较差，尽管本研究设置了严格的纳入和排除标准，例如仅纳入活体肾移植患者和一线免疫抑制治疗方案，但是从基线信息仍可看出两组患者的中位年龄、体质量和术前透析史差异存在统计学意义，因此本研究采用PSM优化了组间的可比性。


　　六、结语
　　本研究首次基于MMF+他克莫司+GC三联免疫抑制治疗方案，在活体肾移植患者人群中比较了国产dtMMF和原研c-MMF随访5年的有效性和安全性。研究结果显示，国产dt-MMF和原研c-MMF在患者生存率、移植肾存活率、排斥反应发生率、感染发生率，以及血液系统、消化系统和心血管系统等主要不良事件发生率方面的差异均无统计学意义，即本研究涉及的国产dtMMF用于肾移植术后免疫抑制治疗的临床有效性和安全性与原研c-MMF无明显差异。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：杨甜,占美,李丹,宋涂润,吴斌,徐珽.两种吗替麦考酚酯制剂用于肾移植患者的长期有效性和安全性比较[J].中国药房,2022,33(10):1247-1252.


【链接】


原研药和仿制药有什么区别？一致性评价就是药效等同的意思吗？
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87336


不同霉酚酸剂型在儿童肾移植不同年龄段的暴露差异
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88400


参考：肾移植后吗替麦考酚酯长期维持治疗的剂量，多少为宜？
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=74412


稳定期肾移植受者吗替麦考酚酯暴露量研究的药代学和药效学试验
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=73529


霉酚酸类药物在器官移植受者中的药代动力学研究进展
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87380